研究|Ultomiris治疗全身型重症肌无力(gMG)Ⅲ期临床成功

本文作者: 3年前 (2021-07-16)

Ultomiris(Ravulizumab-cwvz)是Soliris的升级版产品,是第二代、长效C5补体抑制 […]

Ultomiris(Ravulizumab-cwvz)是Soliris的升级版产品,是第二代、长效C5补体抑制剂,于2018年底首次获批上市,已批准的适应症包括:阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血尿毒症综合征(aHUS)。

2021年07月15日 亚力兄制药(Alexion Pharma)公布了评估Ultomiris(ravulizumab-cwvz)治疗全身型重症肌无力(gMG)成人患者3期演的阳性顶线结果。数据显示,研究达到了主要终点:在治疗第26周,重症肌无力-日常生活能力量表(MG-ADL,一种患者报告评估)总评分较基线的变化有高度的统计学意义,并且对于迄今为止已完成26周扩展研究的患者子集,总共治疗52周后仍保持阳性疗效。

这项为期26周的全球3期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,评估了Ultomiris对先前未接受过补体抑制剂药物治疗的gMG成人患者的安全性和有效性。该研究在北美、欧洲、亚太地区和日本入组了175名患者,这些患者在筛查前至少6个月内确诊MG、抗AChR抗体检测为血清学阳性、进入研究时MG-ADL总评分至少6分、在筛查时美国重症肌无力基金会(MGFA)临床分类为II-IV。研究中,患者按1:1的比例随机接受Ultomiris或安慰剂治疗,共26周。患者在第1天接受单次基于体重的负荷剂量,然后从第15天开始,每8周接受一次基于体重的常规维持剂量。研究将评估第26周重症肌无力日常生活能力量表(MG-ADL)总评分相对基线的变化(主要终点),以及评估疾病相关和生活质量指标改善的多个次要终点。

数据显示,研究达到了主要终点:

从基线检查到第26周,Ultomiris组与安慰剂组相比,MG-ADL总评分在统计学上有显著变化(Ultomiris:-3.1,安慰剂:-1.4,治疗差异:-1.6,p<0.001)。

此外,前瞻性定义的次要终点:

从基线检查到第26周,在定量重症肌无力(QMG)总评分(医生对MG临床严重程度的评估)以及QMG改善至少5分的患者比例方面,Ultomiris也显示出有临床意义和统计学意义的改善(分别为p<0.001和p=0.005)。与安慰剂组相比,Ultomiris组有3倍比例的患者QMG得分至少提高了5分(30.0% vs 11.3%)。

这些MG-ADL和QMG评分的改善早在第1周就观察到,并持续到第26周。

评估生活质量指标的其他次要终点:

改良的15项重症肌无力生活质量(MG-QOL15r)评分(p=0.064)和Neuro-QOL疲劳评分(p=0.373),在第26周时未达到统计学意义。根据分层检验,MG-ADL得分至少提高3分的患者比例(Ultomiris组:56.7%,安慰剂组:34.1%,名义p=0.005)不具有统计学意义。

在随机对照期(26周),Ultomiris组和安慰剂组的不良事件具有可比性。最常见的不良反应是头痛(Ultomiris组18.6%;安慰剂组25.8%)、腹泻(Ultomiris组15.1%,安慰剂组12.4%)、恶心(Ultomiris组10.5%,安慰剂组10.1%)。最常见的严重不良事件是MG危象(Ultomiris组1.2%)和MG恶化(安慰剂组3.4%)。在52周内(26周随机对照期+26周开放标签扩展期),Ultomiris组有4例患者死亡,其中3例死于COVID-19,无一例与Ultomiris治疗相关。52周内未发现脑膜炎球菌感染病例。

完成随机对照期的患者有资格继续进入开放标签扩展期,评估Ultomiris的安全性和有效性长达2年,这部分正在进行中。在对开放标签扩展期进行初步分析时,75名患者已完成扩展期26周治疗,总共是52周治疗。在随机对照期内接受Ultomiris治疗的患者中,通过额外26周治疗维持了治疗效果,显示出总共52周的持续疗效。此外,在随机对照期接受安慰剂并在开放标签扩展期开始时改用Ultomiris的患者,其MG-ADL和QMG评分立即、持续改善,幅度和时间过程与Ultomiris组在随机对照期观察到的相似。

该研究中,Ultomiris耐受性良好,安全性与阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)和非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)的3期研究一致。基于这些结果,亚力兄计划在2021年底/2022年初在美国、欧盟和日本提交Ultomiris治疗gMG的新适应症申请。

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