新药|Skysona欧盟获批治疗脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)

本文作者: 2周前 (07-22)

Skysona(elivaldogene autotemcel),又名Lenti-D,是一次性基因疗法,运用B […]

Skysona(elivaldogene autotemcel),又名Lenti-D,是一次性基因疗法,运用Bluebird专有的慢病毒载体,将ABCD1基因的功能性拷贝转导至患者自身造血干细胞(CD34+),使得患者自身细胞可以产生功能性的ALDP蛋白,从而清除因VLCFA堆积导致CALD中的神经变性。

2021年7月21日,Bluebird bio公司宣布,欧盟委员会(EC)已授予其一次给药基因疗法Skysona(elivaldogene autotemcel)上市许可,用于治疗18岁以下携带ABCD1基因突变的早期脑性肾上腺脑白质营养不良患者(CALD),这些患者无法获得匹配的造血干细胞(HSC)移植供体。

  • Skysona是欧盟(EU)批准的第1个也是唯一1个用于治疗CALD的一次性基因疗法。

之前的试验已证明,Skysona在改善患者生存结局和保留神经功能方面具有持久的疗效,最长随访时间近7年(82.7个月)。

欧盟批准Skysona,基于2/3期Starbeam研究(ALD-02)的疗效和安全性数据。此外,3期ALD-104研究(N=19)正在进行。所有完成ALD-102研究的患者以及将完成ALD-104研究的患者,将被要求参加长期随访研究(LTF-304)。

关键ALD-102研究的主要疗效终点是治疗后2年依然存活且没有发生6项主要功能障碍(MFD)中的任何一项、没有接受第二次同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)或救援细胞给药、在2年内没有退出或失去随访的患者比例。6项MFD是常见于CALD的严重残疾,被认为对患者独立生活的能力影响最深远:丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全丧失自主活动能力。

截至2020年10月,32名患者在ALD-102研究中接受了Skysona治疗,其中30名患者在随访第24个月可评估。截至数据截止日期,90%(27/30)的患者达到第24个月无MFD生存终点。如前所述,2名患者根据研究者的判断退出研究,一名患者在研究早期经历了快速的疾病进展,导致多发性硬化症和随后的死亡。

在ALD-102研究中,28名可评估患者中有26名的神经功能评分(NFS)维持在≤1分直至24个月,其中24名患者的NFS没有变化,这表明大多数患者的神经功能维持。所有完成ALD-102研究的患者都参加了LTF-304研究的长期随访。

Skysona对无MFD生存显示出持久的影响,大多数参加LTF-304研究的患者(26/27,96.3%)仍然存活,并在最后一次随访中保持无MFD状态。中位随访时间为3.2年(38.6个月;最小值:13.4个月;最大值:82.7个月)。14名患者至少进行了第5年的随访。进入LTF-304研究的1例患者拒绝进一步随访。

该研究中,治疗方案(包括单细胞动员/收集、调理和Skysona输注)的安全性/耐受性主要反映了动员/单采和调理的已知影响。临床试验中观察到的Skysona的不良反应包括病毒性膀胱炎、全血细胞减少和呕吐。

在临床研究(ALD-102/LTF-304和ALD-104)中接受Skysona治疗的51例患者中,没有报告移植物抗宿主病(GVHD)、移植物失败或排斥反应、移植相关死亡(TRM)、复制活性慢病毒。在接受Skysona治疗的患者中发现了导致克隆优势的克隆扩增。虽然还没有慢病毒载体介导的插入突变导致肿瘤发生的报道,包括与Skysona相关的骨髓增生异常、白血病或淋巴瘤,但Skysona治疗后仍存在恶性肿瘤的理论风险。

Bluebird bio目前正按计划,于2021年中向美国FDA提交生物制品许可申请(BLA)。

肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见的X染色体连锁代谢疾病,主要影响男性,全球估计每21000名男性新生儿中就有1名被诊断为CALD。这种疾病是由于ABCD1基因突变引起的,这种突变影响了ALD蛋白的产生,随后导致极长链脂肪酸(VLCFAs)的毒性积累,主要发生在肾上腺,和大脑与脊髓的白质中。大约40%的ALD男童患者会发展为CALD,这是ALD中最严重的一种。CALD是一种罕见的神经退行性疾病,症状通常发生于儿童时期(中位年龄为7岁),可迅速导致进行性、不可逆的神经功能丧失和死亡。

此前,CALD患者唯一可用的治疗选择是接受同种异体造血干细胞移植,然而据估计,超过80% CALD患者的兄弟姐妹中没有匹配的供体。Skysona利用Lenti-D慢病毒载体,在体外将ABCD1基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞中,再输回到患者体内产生ALD蛋白,从而促进VLCFAs的分解。Skysona治疗作用有望终身有效。其治疗目标是阻止CALD的进展,并尽可能保留神经功能,包括保留患者的运动功能和沟通能力。

2类治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)的药食

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