白血病专利药面面观

本文作者: 5年前 (2019-03-23)

格列卫/尼洛替尼/达沙替尼/博舒替尼/普纳替尼….

专利药通常是指,该药品的活性成分、化合物的晶体类型、制剂等特征受到专利保护。因此,其它厂商在专利有效期内不得生产、销售。更准确来说,这些专利只是保护了这个小药片。

专利不等于垄断,正常行使自己的知识产权不叫垄断。比如《我不是药神》中专利保护的只是在专利期内,防止其它药厂抄袭诺华的格列卫;并非是在专利期内,防止其它药厂卖治疗慢性粒细胞白血病(CML)的药物给消费者。格列卫专利的存在,原则上并不会限制CML治疗领域的竞争。如果真的存在其它治疗CML的专利药,那它和格列卫之间其实是平行竞争的关系啊,格列卫的专利权也不能限制专利药的生产、销售和进口。

在《我不是药神》中,如果得了慢性粒细胞白血病(CML),大家就只能吃格列卫,医生只给建议吃这个药,没有仿制药,只能从诺华那买进口药。那么?

(1)到底有没有和格列卫一样治疗CML的药物或者其它专利药?

(2)原本的市场竞争关系,如何变成了格列卫只手遮天的局面?

(3)这种类似“垄断”的局面,是不是格列卫的专利害的?

通常药物研发,尤其是靶向药物,它的思路就是针对已经研究清楚的病例位点,设计、筛选化合物,看看是不是真的具有生物活性。而CML的Bcr-Abl位点,是人类最早弄清楚的一个位点。在格列卫放了卫星之后,势必会有人追随相关的药物研究。

所以,CML治疗领域其实还有很多药物可选用:

(1)达希纳尼罗替尼

在格列卫之后,诺华公司继续投入研发,针对对格列卫产生耐药性的患者,开发出了格列卫的升级补丁——尼罗替尼。2007年之后相继在瑞士、美国、欧洲上市,国内2010年上市,商品名达希纳。

(2)施达赛达沙替尼

美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb,BMS)研发了针对相同位点的达沙替尼,2006年之后相继在美国、欧洲、日本上市,商品名为Sprycel®。国内2011年上市,商品名施达赛。

(3)博舒替尼/伯舒替尼/波舒替尼BOSULIF(Bosutinib)

惠氏(Wyeth)公司研发,之后转由辉瑞(Pfizer)公司开发。于2012年9月4日获得美国食品药品管理局(FDA)批准,商品名为Bosulif®。

上述这些替尼类药物,合称“二代药”。北美的研究表明,它们和格列卫的效果是相当的,而且对格列卫有耐药性的患者,也会有效果。到2013年,欧洲白血病网(ELN),甚至将伊马替尼(格列卫)、达沙替尼和尼罗替尼,均推荐为一线治疗用的药物。

当然有了“二代药”,就一定有人想开发三代药。

(4)帕纳替尼|普纳替尼

盐酸普纳替尼由Ariad Pharm研发,首先于2012年12月14日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Iclusig®。

盐酸普纳替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),也就是比之前单一Bcr-Abl位点的药物更厉害一点,别的选手cover不住的患者,它也能hold住。

而且除了上述这四种“后进小生”之外,在格列卫面世之前,人们是怎么治疗CML的呢?

(5)羟基脲

1970年代之前,治疗CML的主要药物是羟基脲,由百时美施贵宝研发,属于一种通用的抗癌药,于1967年12月7日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市销售,商品名为Droxia®。

(6)干扰素α-2b

1970年代之后,更多用的是由百健(Biogen)开发,之后由默克集团(Merck & Co)研发的干扰素α-2b,于1986年6月4日获得美国食品药品管理局(FDA)批准,2009年1月4日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市,商品名为Intron A®。

所以你看,实际上在格列卫面试之后,它理论上面对的是上述六种药物和它一起竞争CML治疗领域市场。其中,早期药物专利早已过期,后起之秀并不会受到格列卫专利的限制。如前文所讲,不管格列卫专利存在与否,都不会限制医院把这些药物“开处方”给各位患者。

有竞争,就有适者生存的道理。

首先说种子选手格列卫。格列卫常年占据主要一线治疗药物的原因,最重要的原因就是其对大多数患者有效,同时十多年的临床实践中并未发生严重的或迟发未预计的毒副作用。概括一下就是,年富力强,安全可靠,先天条件特别好,不服没办法。

其次,羟基脲和干扰素作为早期的治疗药物,显然敌不过格列卫的优势。因为正是在他们的衬托下,格列卫才登上了人间第一个靶向药物的宝座。以羟基脲为例,它其实只是改善血相,并不算是“对症下药”。患者的平均生存期大概是四、五年左右。而干扰素据说患者体验比较差…

最后,是二代药和三代药。虽然这些药都可能比格列卫更强悍那么一点,但是有一点是逃不掉的,那就是他们都比格列卫多了那么一点毒副作用。相比之下,尼罗替尼和帕罗替尼存在血管阻塞风险,达沙替尼可引起少见的肺动脉高压。

所以,从药物本身上找原因,格列卫显然更容易被更多的患者接受。

当然这并不能体现市场的真实反应。找到的一组数据:在2013年格列卫专利快到期的前夕,在全球市场格列卫的销售额为46.9亿美元、达沙替尼15.5亿美元、尼洛替尼12.7亿美元,接近3.7: 1.2 : 1。(《经济医药报》2015年)。差不多格列卫是60%的市场份额。考虑到尼罗替尼也是诺华家的,那么诺华公司的市场占有率达到75%左右。此时,后面两种药已经上市了六七年之久,已经进行了一定的市场推广与渗透,所以这个数据是比较能体现较为真实的市场情况。

从数据上看,在国际市场上格列卫、诺华都算不上绝对的“垄断地位”。而且你要知道这些药不但在中国有专利,在各个国家也都有各自的专利。还是那句话,专利只是保护他们相互之间不能抄袭,但是不能限制各药厂把各自的药卖给患者。所以,在全球范围内,这些药物是合理的竞争关系。专利不会给谁带来突出的“垄断”地位。

但是在国内市场就完全不一样了。2014年伊马替尼(格列卫)的销售额超过5亿元,与此同时尼洛替尼为1851万元、达沙替尼为891万元,是56: 2:1的比例,格列卫占据至少95%的份额,如果换算成诺华公司的占有率,至少是98%没有对比就没有伤害。对比完你就会发现,如果把国外市场+专利制度作为对照组,那么中国市场+中国专利制度,不应该能造成这么大的市场差异。

毕竟中国的专利制度与国外的专利制度,都是建立在相同的国际公约框架下,谁也不比谁多出来什么。所以,格列卫在国内国外市场完全不同市场地位,一定不能直接归结到格列卫的专利保护身上,究其原因还是要在专利因素之外的市场层面上找。

其实问题已经演变成了,为什么国内患者都被建议使用格列卫?格列卫是怎样通过市场运营把国内市场做的这么大?

首先,虽然市场竞争中有格列卫和上述六位选手,但是在国内市场,可供选择药物并没有那么多。自2002年格列卫国内上市,之后医生可以开的药可能主要就是格列卫了,最多问问“要不咱开点干扰素试试…省钱”。其次,不得不提的是,2003年起实行的,诺华公司捐助的格列卫患者援助项目,对被援助者实行买三个月药品,赠九个月药品的福利。到2017年底已经捐助超过了300亿人民币。这属于我们现在常说的,产品运营的概念,既为诺华赢得了商誉,又为产品的销售引入了流量,还把一些可能原本要放弃的患者,也拉了进来。(当然还可以换一种说法,但是那样会细思恐)当然,可能还有一些其他的市场运营方法和活动,但最后的结果就是诸君现在看到的局面。

到此,我们已经论述了,专利药并不等于“垄断药”,是商品竞争,市场运营,最后优胜劣汰,造成了如今的市场“垄断”的局面,我们才会把格列卫认为是“垄断药”。也许你还是不服,说即使是现在的局面,难道不是因为专利助纣为虐,才进一步导致的“垄断药”价格高昂么?可以说,不管到哪一步,专利能主导的永远只是对小药片进行排他保护,不同的是这个小药片可以是市场竞争中的一份子(比如二代药),也可能是是市场竞争中的大佬(比如格列卫)。在这背后,是药物监管、市场运营、销售服务等因素,撑起并将继续主宰的市场。

虽然,格列卫的专利在国内2014年就开始过期了,但是你看看没有专利的日子,貌似并没有比有专利的日子变得更好,药品价格变得更低。虽然格列卫的定价一直被人诟病,但是就算削减了相关专利的费用,药品的价格也未必会得到有效的改观。因为药品的定价,除了研发成本,也一定还少不了较高比例的市场运营成本(包括捐赠药品的成本)的均摊、环节加价、利润空间等等。

当然,始终有声音打着研发失败风险高,高投入需要高药价的招牌。

虽然这些是我们应该承认的,但是这个招牌其实也间接承认,专利的价值约等于前面比例较低的研发成本。因为专利保护的就是他们高风险研发之后的创新成果。所以药价高的锅,咱们专利不能背;如果药价高的离谱,这跟专利更没有太多关系。专利药就是专利药,跟垄断扯不上关系。

原本电影只是电影,它能展现的只是表面现象,只是冰山一角。

但是为了我们的社会更加美好,你就必须知道冰山在水下的样子。

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