仿制药与原研药的区别?

本文作者: 3个月前 (04-02)

化学药物制剂生物等效性评价,通常采用平均生物等效性(Average bioequivalence, ABE)方法,等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数(AUC和Cmax)几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。

 原研药给了患者生的希望  仿制药给了患者生的可能 

在了解原研药和仿制药的药效区别之前,我们先搞清楚原研药和仿制药的区别。

仿制药是相对于原研药而言的,当一个公司发明一种新药(原研药)之后,可以申请专利保护。药物的专利保护期通常是20年,扣除药物研发、动物试验和临床试验的时间,该药物正式上市大规模应用的时候,专利年限通常只剩10年,这段时间里药厂可以独占该药物市场。当药物专利到期之后,其他公司一旦得到药监局批准,就可以制造并销售此药的仿制品(仿制药)。由于仿制药厂家节省了药物研发和市场推广的费用,所以仿制药基本上都比原研药便宜许多。

按照相关法规规定,仿制药与原研药必须具有完全相同的活性成分,相同的含量、相同的药效。这意味着,仿制药是经过审批的、法律许可的,不等同于食品或家用品当中很多“低质低效”的仿制品,更不是假冒伪劣。对于很多负担不起昂贵的原研药的患者,仿制药的出现使得他们也能享受现代医学进步的成果。

 

那么原研药和仿制药的药效区别大不大呢?

这里我们引入两个概念:药效一致性和生物等效性。

从药品质量和临床治疗的角度看,药效一致性可以包含三个层次:

  • 体外药学一致:主要指药品的理化性质如活性成分、剂型、规格用法用量和适应症等,可以通过体外溶出试验进行评价;
  • 体内生物利用度一致:主要指口服药物进入人体后药物代谢动力学的一致,可以通过生物等效性试验进行评价;
  • 临床疗效一致:即治疗效果的一致,必须通过和原研药的临床试验对比方能得出疗效一致的结论。

从一致性研究的方法手段上来看,目前被采用的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列依次为:药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。仿制药一致性所提倡的生物利用度试验即属于药代动力学研究方法。

 

生物等效性是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。生物等效性与药剂等效性为同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含量、纯度、均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。药剂等效性不能反映药物制剂在体内情况。

 

生物等效性用于评价两个药物对某疾病患者的效应(安全性和有效性)是否相同或相近。例如仿制药与标准药,天然药与化学药,口服药与针剂,长效药与短效药,某药低剂量与高剂量的比较需要用生物等效性方法来评价。FDA 规定, 若仿制药品与注册药品间具有生物等效性,申报过程可按缩略申报程序进行,而不需要按新药申报程序进行,避免了耗时、昂贵的Ⅰ、Ⅲ期临床试验。所以,生物等效性检验在新药临床试验中占有极其重要的地位。

 

在了解了相关概念以后,要想知道原研药和仿制药的药效区别,我们还要再了解一下仿制药一致性的评价标准,以此来判断仿制药的药效是否值得信服。

 

早在2012年,国家食药监总局(CFDA)就并启动15个试点品种的质量一致性评价工作,涉及20家药品生产企业。2013年2月,CFDA发布《仿制药质量一致性评价工作方案》,并于8月正式部署75个仿制药品种与原研药的质量比对工作。但是这项工作给外界的总体印象是:雷声大雨点小。2015年8月18日,由国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称“《意见》”)里,将“提高仿制药质量,加快仿制药质量一致性评价”作为改革药品审评审批制度的五大目标之一。

2016年3月5日国办发〔2016〕8号文件,《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,明确了特定药品在规定时限内未完成一致性评价工作的后果以及完成一致性评价工作企业可以获得的支持。国家药监局专门设立了一致性评价办公室、办公室设立专家委员会、开设“仿制药一致性评价”信息专栏,并由CFDA注册司、CDE、中国药典会及中国药学会共同参与制定相关的原则和法规。

在时隔近4年后,国务院再提这个工作,同时与临床试验自查类似,人民日报配合发文宣传,而进入2016年,国务院、CFDA密集、高频出台相关细节工作推进此项工作,可以看出监管层对于提高国内仿制药质量的决心。当前阶段的具体任务,是2018年底要完成2007年10月1日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价。

 

我们再来看看美国的仿制药监管

上世纪60年代,美国“反应停”事件爆发,随后美国通过《Kefauver-Harris药品修正案》第一次规定NDA必须包含对于药物有效性的“实质性证据”,在此之前并未对药品本身的有效性进行强制要求。随后在1966年FDA实施药效评价项目(Drug Efficacy Study Implementation),用三年完成了24年(1938~1962)内批准的3443个药品有效性评价。最终结果确证2225个品种有效(64.62%)、1051个品种无效(30.53%)、167个品种无结果(4.85%)。FDA对仿制药的监管要求是以与原研药治疗等效为目标,治疗等效=药学等效+生物等效。在药学等效的基础上,处方开发必须基于BE试验。实际上目前CFDA正在进行的一系列改革正是效仿FDA的监管方法,因此此番对仿制药一致性的评价几经周折最终确定以BE试验作为最终衡量标准。

 

我们可以得出结论,仿制药的上市会经过CFDA乃至FDA的严格把关,这意味着,仿制药是经过审批的、法律许可的,不等同于食品或家用品当中很多“低质低效”的仿制品,更不是假冒伪劣。对于很多负担不起昂贵的原研药的患者,仿制药的出现使得他们也能享受现代医学进步的成果。

 

最后,我们对比一下FDA和CFDA对仿制药药效认证的标准:

 

FDA要求制药公司证明仿制药可以被完全替代,并提供与其复制的品牌药相同的临床益处。药品公司提交的缩写新药申请(ANDA)必须以下列方式显示仿制药与品牌版相同:仿制药中的活性成分与品牌药/创新药相同。该仿制药具有相同的强度,使用适应症,形式(例如片剂或注射剂)和给药途径(例如口服或局部)。该仿制药是在与名牌药相同的严格标准下制造的。FDA审查公司销售仿制药的申请有八个主要部分:必须有FDA批准的品牌药物作为拟议通用药物的参考。通用物必须具有与该参考产品相同的活性成分或成分以及相同的标记强度。它必须具有相同的剂型 – 片剂,贴剂和液体是剂型的实例。必须以相同的方式给药,例如,作为药丸吞咽或作为注射给药。FDA仿制药计划进行严格审查,以确保仿制药符合这些要求。此外,FDA每年对制造工厂进行3,500次检查,确保符合该机构关于良好生产规范的规定。FDA工作人员还持续监控药品,确保供应链各个层面的药品,从活性药物成分(API)到销售给消费者的产品,都是安全,有效和高质量的。如果报告患者有副作用或其他反应,FDA会进行调查,并在适当情况下,可能需要更改药物(包括品牌名称和仿制药)的使用或制造方式。

 

CFDA《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之第六条:将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。根据上述原则,调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂,确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致

 

我们可以得出结论:经过FDA或CFDA审核的仿制药,大部分是可以替代原研药的使用得。

 

那么,为什么很多患者在实际使用过程中,临床药效,仿制药就是不如原研药呢?

 

因为根据世界卫生组织WHO对仿制药只要求生物等效,并没有要求临床等效,也就是说,仿制药只是仿制了某些标准,并没有完全仿制疗效,这是仿制药的先天不足。所有的仿制药都是如此,不仅仅是中国的仿制药,美国的仿制药质量也不及原研药。

 

根据中国国家药品监督管理局药品审评中心2018年10月17日发布的《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》中提及的标准:

化学药物制剂生物等效性评价,通常采用平均生物等效性(Average bioequivalence, ABE)方法,等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数(AUC和Cmax)几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内

 

基于仿制药的疗效差异,百配健康建议以下情况不适合用仿制药替代原研药:

  1. 危急疾病、危急患者和危急时所需的药物;
  2. 治疗指数狭窄的药物;
  3. 不易控制的患者  (如癫痫、精神病、血液病、心脑血管病、严重感染等)  ;
  4. 高危患者群体  (如老年人、儿童、孕妇、免疫缺陷的患者等)  。

参考资料:

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