安圣莎阿来替尼说明书

本文作者: 2个月前 (04-11)

适应症:非小细胞肺癌 指示通过FDA批准的测试检测到的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性,转移性非小细胞肺癌(NS […]

适应症:非小细胞肺癌

指示通过FDA批准的测试检测到的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性,转移性非小细胞肺癌(NSCLC)每天口服2次(每日总剂量1200 mg),每次600 mg(4粒150 mg胶囊) ,每日两次直至疾病进展或不可接受的毒性。

剂型:150mg胶囊

剂量调整

剂量减少计划

  • 起始剂量:600mg 每次,一天两次
  • 首次剂量减少:450毫克 每次,一天两次
  • 第二剂量减少:300毫克 每次,一天两次
  • 如果患者不能耐受300 mg  每次,则停止使用

肾毒性

  • 3级:暂时停止直至血清肌酐恢复至≤1.5xULN,然后以减少的剂量恢复
  • 4年级:永久停止

肝毒性

  • ALT或AST升高> 5x ULN,总胆红素(TB)≤2xULN:暂时停用至恢复至基线或≤3倍ULN,然后以减量剂量恢复
  • ALT或AST升高> 3x ULN,结肠升高> 2x ULN,无胆汁淤积或溶血:永久停药
  • TB升高> 3x ULN:暂时停止直至恢复到基线或≤1.5xULN,然后以减少的剂量恢复

间质性肺病(ILD)/肺炎

  • 任何与治疗相关的ILD /肺炎等级:永久停药

心动过缓

  • 症状性心动过缓
    • 保留直至恢复无症状性心动过缓或心率≥60次/分
    • 如果确定并停止供应伴随药物,或者调整其剂量,则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60bpm时恢复以前剂量的alectinib
    • 如果没有确定供应的伴随药物,或者如果不停止或剂量改变供应的伴随药物,恢复无症状心动过缓或心率≥60bpm时,以减少的剂量恢复alectinib
  • 危及生命的心动过缓或紧急干预表明
    • 如果没有确定供应的伴随药物,则永久停药
    • 如果确定并停止供应伴随药物,或者调整其剂量,则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60bpm时以减少的剂量恢复alectinib,并根据临床指示进行频繁监测
    • 如果再次发生,将永久停止

CPK升高

  • CPK> 5x ULN:暂时停止直至恢复至基线或≤2.5xULN,然后以相同剂量恢复
  • CPK> 10x ULN或第二次出现> 5x ULN:暂时停止直至恢复至基线或≤2.5xULN,然后以减少的剂量恢复

肾功能不全

  • 轻度至中度:无需调整剂量
  • 严重(CrCl <30 mL / min)或ESRD:未研究

肝功能损害

  • 轻度(TB≤ULN和AST> ULN或TB> 1-1.5x ULN和任何AST):无需调整剂量
  • 中度至重度:未研究

注意事项

在治疗前应对患者进行测试并呈现ALK阳性肿瘤

不利影响

> 10%(所有等级)

  • 贫血(56%)
  • AST增加(51%)
  • 碱性磷酸酶增加(47%)
  • 增加CPK(43%)
  • 疲劳(26-41%)
  • 高胆红素血症(39%)
  • 高血糖(36%)
  • ALT增加(34%)
  • 便秘(34%)
  • 低钙血症(32%)
  • 水肿(22-30%)
  • 低钾血症(29%)
  • 肌痛(23-29%)
  • 肌酐增加(28%)
  • 淋巴细胞减少症(22%)
  • 低磷血症(21%)
  • 低钠血症(20%)
  • 咳嗽(19%)
  • 皮疹(15-18%)
  • 恶心(14-18%)
  • 头痛(17%)
  • 腹泻(12-16%)
  • 呼吸困难(16%)
  • 背痛(12%)
  • 呕吐(7-12%)
  • 心动过缓(11%)
  • 体重增加(11%)

1-10%(所有等级)

视力障碍(10%)

1-10%(3年级或4年级)

  • ALT增加(4.8%)
  • 增加CPK(4.6%)
  • 淋巴细胞减少(4.6%)
  • 视力障碍(4.6%)
  • 低钾血症(4%)
  • 肾功能损害(3.9%)
  • 呼吸困难(3.6%)
  • AST增加(3.6%)
  • Dysgeusia(3.3%)
  • 低磷血症(2.8%)
  • 高胆红素血症(2.4%)
  • 高血糖(2%)
  • 低钠血症(2%)
  • 贫血(2%)
  • 疲劳(1.2%)
  • 肌痛(1.2%)
  • 腹泻(1.2%)
  • 碱性磷酸酶增加(1.2%)

<1%(3年级或4年级)

  • 水肿(0.7-0.8%)
  • 头痛(0.8%)
  • 皮疹(0.4-0.7%)
  • Dysgeusia(0.7%)
  • 恶心(0.7%)
  • 呕吐(0.4%)
  • 重量增加(0.4%)
  • 低钙血症(0.4%)

注意事项

据报道肝酶升高; 监测肝功能检查,包括ALT,AST和总胆红素,在治疗的前2个月内进行q2周,然后在治疗期间定期进行,对发生转氨酶和胆红素升高的患者进行更频繁的检测(参见剂量调整)

报告间质性肺病(ILD)和肺炎; 及时调查任何出现呼吸道症状恶化(如呼吸困难,咳嗽,发烧)的患者,并立即停止对诊断为ILD /肺炎的患者进行治疗(见剂量调整)

症状性心动过缓可能发生; 定期监测心率和血压(见剂量调整)

严重的肌痛和CPK升高报道; 建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛,压痛或虚弱; 评估治疗第一个月的CPK水平q2周,并在报告症状的患者中进行临床指示(参见剂量调整)

根据动物研究的结果及其作用机制,alectinib给孕妇服用会导致胎儿受伤(见怀孕)

发生肾功能损害; ≥3级肾功能损害的发生率为1.7%,其中0.5%为致命事件(见剂量调整)

怀孕

根据动物研究及其作用机制,给孕妇服用会导致胎儿伤害没有关于怀孕期间人类使用的数据

动物数据

  • 在器官发生期间通过口服管饲给予怀孕大鼠和兔子导致胚胎 – 胎儿毒性和母体毒性剂量的流产,暴露大约是用600mg BID用alectinib治疗的人的2.7倍。

避孕

  • 女性:在治疗期间和最终剂量后1周使用有效的避孕措施
  • 男性:在治疗期间和最终剂量后3个月使用有效的避孕措施

哺乳期

如果分布在人类母乳中则不明,由于来自alectinib的母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应,建议哺乳期妇女在治疗期间和最终剂量后1周内不要母乳喂养。

怀孕类别

答:一般可以接受。孕妇的对照研究显示没有胎儿风险的证据。

B:可以接受。动物研究显示没有风险,但没有人类研究或动物研究显示出轻微的风险和人类研究,并且没有风险。

C:如果收益大于风险,请谨慎使用。动物研究显示风险和人体研究不可用,或动物和人类研究都没有。

D:当没有更安全的药物时,用于生命危险的紧急情况。人类胎儿风险的积极证据。

X:不要在怀孕期间使用。涉及的风险超过了潜在的好处。存在更安全的替代品。

NA:没有相关信息。

行动机制

酪氨酸激酶抑制剂,靶向ALK和RET。在非临床研究中,alectinib抑制ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的活化,并降低了携带ALK融合,扩增或激活突变的多个细胞系中的肿瘤细胞活力。alectinib的主要活性代谢物M4显示出相似的体外效力和活性。Alectinib和M4在ALK酶的多种突变形式中表现出体外和体内活性,包括在克唑替尼上进展的患者的NSCLC肿瘤中发现的一些突变。

吸收

绝对生物利用度:37%(含食物)

等离子体峰值时间:4小时(含食物)

稳态峰值血浆浓度:665 ng / mL; 246 ng / mL(M4)

AUC:7430 ng·h / mL; 2810 ng·h / mL(M4)

稳态达到:7天

分配

蛋白质结合(母体药物和M4代谢物):> 99%

Vd:4016升; 10,093升(M4)

代谢

Alectinib被CYP3A4代谢为其主要活性代谢物M4

随后M4被CYP3A4代谢

M4是P-gp的底物

消除

半衰期:33小时; 31小时(M4)

清除率:81.9升/小时; 217升/小时(M4)

排泄

  • 粪便:84%; 6%(M4)
  • 尿液:<0.5%

服用管理

和食物同服,口服整个胶囊,不要打开或溶解胶囊内容物。

如果剂量错过或呕吐,请在预定时间服用下一剂(不要服用额外剂量)

存储

不要储存在30°C(86°F)以上

存放在容器中,以防止光线和湿气

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