从化疗到靶向:肾癌治疗的理与药

本文作者: 5年前 (2019-04-27)

肾癌亦称肾细胞癌、肾腺癌,肾癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一。其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位。发生原 […]

肾癌亦称肾细胞癌、肾腺癌,肾癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一。其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位。发生原因至今不明确,当肾癌逐渐长大向外扩展时可引起血尿。肾癌多发于50~70岁,诊断时平均年龄65岁,20岁以下少见,罕见于儿童,男性与女性的比例约为2:1。肾癌的预后有明显的个体差异,已有转移的肾癌患者生存差异很大。术后5年生存率平均45%。对特异性和非特异性的免疫治疗有效,在一定程度上与机体的免疫功能有关。

从化疗到靶向

传统意义上的化疗药对肾癌多数是没有效果的。肾脏本身是排毒器官,有很强的排泄能力,会把化疗药从细胞中泵出,并且肾癌细胞中有一个多耐药基因,这个基因使所有化疗药几乎都对肾癌没有效果。在过去,放疗效果也不好,但是随着放疗技术/设备的进步,放疗在肾癌治疗中可能会起到越来越大的作用。

靶向治疗和化疗作用机理完全不一样。化疗药通过干扰细胞的生物周期,杀死肿瘤细胞;但是靶向药物,尤其是常用的TKI(酪氨酸酶抑制剂),作用机理是控制肿瘤的生长,而不是直接杀死它。

肾癌治疗的理

因为肿瘤长得比正常组织快,会逐渐蔓延到全身各处,直至吞噬生命。而肾癌的靶向药物,作用是抑制肿瘤血管生成,肿瘤想长得快、长得猛,需要有比正常组织更好的营养供应;这种营养是通过血管提供的,在靶向药的作用下,新生血管没有了,或者已经长好的血管闭塞了;肿瘤没了营养,生长就会停滞,有的可能缩小,极少数甚至最后消失了。总的来说,靶向治疗的作用机理不在杀伤,而是在抑制。

传统的肿瘤治疗,比如化疗,靠的是“杀”,所以那时候判断治疗效果是看肿瘤缩小多少,最好肿瘤都没了;而靶向治疗是靠“饿”,只要肿瘤不长起来就好,能够缩小直至消失更好。有的肿瘤大小不变,但是通过CT检查发现原来肿瘤里面有很多血管,经过靶向治疗后发现肿瘤血管没有了,也可以认为治疗效果很好。

评估靶向治疗效果,只要肿瘤不生长就可以认为是获益的,从目前国内的治疗经验看,经过靶向治疗,有80%以上的晚期肾癌患者都是获益的。

肾癌治疗的药|肾癌靶向药有哪几种?

在过去的七年中,已经批准七种靶向药物用于治疗晚期或转移性肾细胞癌,显着改变了该疾病的治疗方法和预后。肾癌的靶向药虽然多,但要根据不同的情况进行使用。靶向作用方式目前大致有以下3个分类:

1.酪氨酸激酶是细胞表面的一种蛋白质,可发出信号,帮助细胞生长并形成新的血管。这些都是用于治疗肾癌的最常见的靶向治疗药物:

  • 索拉非尼(多吉美)一线治疗,即首选药物。索拉非尼是第一个在中国获批上市的肾癌靶向药,但是疗效并不太好,而且副作用非常明显,目前国际指南已经不将索拉非尼作为一线药物使用。
  • 舒尼替尼(索坦) 一线治疗,即首选药物。舒尼替尼的疗效明显比索拉非尼提升了。国际3期临床试验显示,舒尼替尼的中位无进展生存期是11个月,而干扰素只有5个月。目前,舒尼替尼是国内外指南一致推荐的晚期肾癌一线治疗用药。但是舒尼替尼的副作用仍然比较大,尤其是对于亚洲患者,出现血小板减少等副作用比例较高,很多患者需要减量或停药。
  • 培唑帕尼(维全特)一线治疗,即首选药物。培唑帕尼是三者中最新的药物,2017年2月在中国获批上市。培唑帕尼的疗效和舒尼替尼相近,但是副作用却更小,患者出现疲乏、手足综合征和血小板减少等副作用更少。另外,培唑帕尼使用更方便,可以连续服用。而舒尼替尼则需要服药4周,停药2周。

2.血管内皮生长因子(VEGF)是帮助建立血液供应的主要蛋白质之一,小肿瘤需要变大。用于治疗晚期肾癌的酪氨酸激酶(酪氨酸激酶抑制剂)的靶向治疗药物是:

  • 仑伐替尼(乐卫玛)如果您之前接受过VEGF靶向治疗,它可能与依维莫司联合使用。
  • 阿昔替尼(英立达)二线治疗。阿昔替尼是是血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)抑制剂。虽然在研究报道以及国外的肾癌治疗指南里都把它放到二线治疗中,但是从作用机理来讲,这是一个单靶点的靶向药物,相对来讲这个药物对靶点抑制更强,副作用相对也会更窄一些。

3.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种有助于控制细胞生长,繁殖和存活的蛋白质,这是另一种作用机理,在国内上市了一段时间,安全性确实不错。最常见的mTOR治疗肾癌的靶向治疗药物有:

  1. 西罗莫司(Torisel)用于不是明确细胞类型的肾癌或用于预后不良的肾癌。
  2. 依维莫司(飞尼妥)二线治疗,适用于舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。

肾癌靶向药耐药后怎么治疗?

肾癌肿瘤在生长过程中,如果某条通路被挡上了,它就会绕开这条路,从别的方向达到自己的目的。所以,应用靶向药一段时间以后,几乎都会产生所谓的耐药,临床上叫药物失效。最开始用药,肿瘤的生长会停滞,缩小甚至消失,但是用药一段时间之后,肿瘤又开始生长或者出现新的转移,脱离控制。这时候就要考虑换一个药:最开始用的靶向药叫一线药物,一线药物失败后换药,叫做二线治疗;二线还会失败,以此类推,就可以再换三线,以后也可能有四线、五线甚至更多的线,通过越来越类型的药物控制肿瘤的生长。但所有的用药方案,理念是一样的,就是让晚期癌症变成慢性病,虽然在不停换药,但是肿瘤能被控制,患者能活得更久。

换药是换新靶点的药物,还是针对这条曾经有效的靶点选更加敏感的药物?两种方案都可以,临床上有个大致的判断,比如说一线治疗使用的是一种TKI类型的靶向药,治疗时间很长后发现耐药,那么还可以用另外一个TKI,换一个角度再走这条通路,它还会有效;如果这个药使用三个月后复查,发现肿瘤出现进展,说明药物失效很快,那么这个靶点取得进一步疗效的机会不大,就要换作用于另外一个靶点的靶向药。而这需要用基因检测肿瘤癌细胞本身的靶点敏感性来指导用药。

免疫治疗

参与肾癌治疗的相关免疫受体包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4),在活化的T细胞中表达的PD-1受体,以及在免疫细胞和肿瘤上表达的PD-L1和PD-L2受体细胞。

类似贝伐珠单抗的细胞因子药物在中国已经上市了,但在中国国还没有审批治疗肾癌的适应证。它在国外可以用来治疗肾癌,有些情况下有经验的医生也会把它用在晚期肾癌的治疗中。

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