进展|奥拉帕利联用替莫唑胺治疗小细胞肺癌(SCLC)有效率41.7%

本文作者: 5年前 (2019-08-30)

小细胞肺癌(SCLC)侵袭性强,复发率高,属于难治性肺癌: 一线化疗以铂类联合依托泊苷为标准方案,该方案的有效 […]

小细胞肺癌(SCLC)侵袭性强,复发率高,属于难治性肺癌:

  • 一线化疗以铂类联合依托泊苷为标准方案,该方案的有效率为50%~70%,中位生存期为9~11个月,中位5年生存率低于5%,
  • 二线化疗的有效率只有5-30%

近日《Cancer Discovery》杂志上发布了小细胞肺癌令人惊喜的治疗突破:PARP抑制剂奥拉帕利联合广谱抗癌药替莫唑胺三线治疗有效率超过40%。

I/II期临床研究,在经治SCLC中,PARP抑制剂奥拉帕利与替莫唑胺(OT疗法)两者联合治疗的总体缓解率(ORR)为41.7%,中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月,中位总生存期(mOS)为8.5个月

试验方案

PARP抑制剂奥拉帕利(Olaparib)与广谱口服抗癌药替莫唑胺(Temozolomide)联合起来治疗多线耐药的广泛期SCLC患者,药物方案简称“O+T”。

1期临床试验,研究分为4个队列:

  • 队列1:O(100mg PO BID)+T(50 mg/m2 PO QPM);
  • 队列2:O(100mg PO BID)+T(75 mg/m2 PO QPM);
  • 队列3:O(200mg PO BID)+T(75 mg/m2 PO QPM);
  • 队列4:O(100mg PO BID)+T(100 mg/m2 PO QPM)。

2期临床试验

研究者通过I期研究确定了适合的2期临床试验剂量,2期研究采用的是队列3的药物剂量。每21天为1个治疗周期,双药都在第1-7天服用。

  • 第1-7天给予奥拉帕利200mg(口服、每日2次)
  • 第1-7天联合替莫唑胺75mg/m2(每日1次)每平方米体表面积使用75毫克

研究详情

2015年10月-2018年4月期间一共入组了50例患者,患者既往治疗中位线数为2,其中72%患者为铂类敏感(一线化疗结束后90天内未进展),40%患者(20例)有脑转移(其中12例未做过针对脑转的治疗)。

48例患者可评估疗效,经确认的ORR(客观有效率)达到41.7%(20/48),除此还有4例未确认的患者达到部分缓解(PR)。DCR(疾病控制率)为79.2%。所有剂量组都可观察到治疗起效,其中在使用推荐剂量的2期试验中的经确认ORR为41%(16/39)。

中位DOR(反应持续时间)为4.3个月,中位PFS(无进展生存期)为4.2个月,中位OS(总生存期)为8.5个月。在推荐剂量组中,患者的中位DOR为5.3个月,中位PFS为4.2个月,中位OS为6.7个月。

共有9例患者在疾病进展后根据研究者的判断继续服用“O+T”,治疗持续了3周-12个月。

亚组分析:铂类敏感与铂类抵抗的患者未发现疗效差异,但铂类敏感患者的有效率偏高

研究根据患者既往对铂类化疗的敏感性进行分层分析。铂类敏感患者的ORR为47.1%,铂类抵抗患者ORR为28.6%;两者的中位PFS分别为4.2个月和4.5个月,OS为9.4个月和7.4个月,两者的PFS与OS都无统计学差异。

常见的AE(不良反应)包括血小板减少(68%)、贫血(68%)和中性粒细胞减少(54%),大部分为轻度(1-2级)。乏力、恶心和呕吐发生率为50%、42%和22%。有2例患者出现5级AE,分别为肺炎和中性粒细胞减少性败血症;还有1例患者出现3级肺炎,用类固醇激素得以缓解。在2期试验的41例患者中,有44%患者进行药物减量。

使用来源于患者原代肿瘤组织的肿瘤移植模型(PDX模型)分析发现,该模型对奥拉帕利和替莫唑胺药物反应与患者反应一致,同时发现既往铂类抵抗的患者对O+T的疗效可能也更差,不过还需大样本证明(本临床研究样本量较少)。

另外,研究发现,CEACAM1、TNFSF10、TGIF1和OAS1在O+T治疗敏感的模型中处于明显高水平,提示这四个基因突变可能是疗效预测因子。此外,高水平的SNAI2和EIF4A1表达可能是个不良预测指标。

奥拉帕利主要针对的靶点是PARP1/2,可以抑制DNA的修复,特别是对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应,而在小细胞肺癌的前期试验中显示虽然无BRCA突变也有一定的疗效。

替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物,作用于肿瘤细胞分裂的各个时期,为细胞周期非特异性药物,具有广谱抗肿瘤活性。该药可透过血脑屏障进入脑脊液,在中枢神经系统达到有效的药物浓度,为目前小细胞肺癌可选药物之一。

双药联合,相比PARP抑制剂单药,能更有效地诱导DNA损伤,抑制肿瘤增殖,达到杀伤肿瘤的目的。

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