7种使用最广泛的透皮贴

本文作者: 7个月前 (09-09)

透皮递送系统技术发展历程

透皮递送系统(Ransdermal Disk,透皮贴剂):敷剂通过热融化嵌入粘合剂贴片中,通过薄层中体储库的多孔膜覆盖在皮肤表面,敷剂受体热熔化,透过皮肤释放到人体内。

  • 透皮递送系统优点:其便捷性优于其他类型的递送方式,例如口服/局部/静脉内/肌肉内等。
  • 透皮递送系统缺点:人体皮肤是非常有效的屏障,只有分子小到足以穿透皮肤的化合物才能通过这种方法传递。

皮肤是人体最大的器官,用粘合剂贴片透皮给药以治疗系统性疾病和作为化妆品,可追溯到人类现存最古老的医疗记录。而现代有各种各样的药物贴(医用贴&保健贴)、面膜(化妆品)、 冷热敷(运动&保健类器械)以透皮贴剂形式提供。

公元前3000年,使用由植物,动物或矿物提取物组成的药膏,药膏,药水混合制作的敷剂(透皮贴剂)在古埃及和巴比伦医学中就开始应用。

公元前2000年,中国古代应用于皮肤局部的药用膏药,可以认为是今天透皮贴剂的前辈。多种草药成分被粘合在天然橡胶作为中体,应用于由织物或纸制成的背衬支持物作为膏药的基质。

公元前1550年,Papyrus Ebers描述了800多种处方和约700种药物,包含许多治疗皮肤状况的方案,其中有针对男性的一种泥敷剂含有35种成分。

20世纪30年代,精确和可再现的局部及全身效应给药透皮递送系统技术,被广泛用于化妆品和运动及保健类器械产品。


透皮递送系统技术发展历程

最成功的7种透皮贴剂

1968年,载药透皮技术商业化先驱阿尔扎(Alza)公司由生物化学博士Alejandro Zaffaroni创立。Alza公司还在渗透泵技术、脂质体和植入剂等方面都具有及其重要的历史地位。Alejandro Zaffaroni博士其后:

  • 1980年创立DNAX,与3位科学家“其中2位诺贝尔奖得主”联合进行医学和分子生物学研究。
  • 1988年创立Affymax,利用计算机模拟测试潜在药物对靶点的效应。
  • 1992年创立Affymetrix,基因芯片技术芯片研发先驱。
  • 1994年创立Symyx,超导、磁性材料、催化剂和聚合物的研发。
  • 1997年创立Maxygen,通过DNA序列的进化来提高蛋白质或多核苷酸的功能。
  • 1997年创立SurroMed,纳米科学与技术研究。
  • 2000年创立Perlegen Sciences,识别个体之间的遗传变异模式,并利用这些信息改善患者护理并揭示疾病的遗传基础。
  • 2000年创立Alexza,吸入给药技术。

1969年,Alza公司申请了第一个皮肤传递药品的药物缓释胶布技术专利(TTS)。

1973年,阿尔扎(Alza)公司根据其局部速率控制膜药物胶粘剂绷带概念提出了另一项美国专利,用于控制血管扩张剂如硝酸甘油的全身给药。该专利的一个实施方案是储库内的药物可以与运输剂混合以辅助药物递送。

1979年12月,在经历整个19世纪和20世纪上半页,长达百年对透皮递送系统的生化反应、剂量、面积、载体和装置等组成部分的各种研究、试验、应用之后,现代医学意义上的第一种商购处方贴剂,Alza公司治疗晕动病的东莨菪碱透皮贴剂,由美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。

1、东莨菪碱透皮贴剂(Scopolamine)防晕

也称Hyoscine,左旋-天仙子胺,是一种用于治疗晕动病(晕车/晕船)和术后恶心和呕吐的药物。东莨菪碱属于世卫组织基本药物标准清单,是卫生系统所需的最有效和最安全的药物。

    • 1881年,东莨菪碱首次被记录,
    • 1900年,东莨菪碱开始用于麻醉。
    • 1979年,治疗晕动病的东莨菪碱透皮贴剂上市。作为美国太空实验室任务计划的一部分,Graybriel 等宇航员进行了对照试验,在太空中东莨菪碱透皮系统仍然有效。

7种使用最广泛的透皮贴

1981年,美国上市了3种结构和剂量不同的硝酸甘油透皮贴剂,用于预防和治疗心绞痛。阿尔扎(Alza)公司的Transderm-Nitro®(硝酸甘油透皮吸收贴剂)获得FDA批准用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作,与洋地黄和/或利尿剂合用治疗慢性心衰治疗,这是ALZA第二个透皮贴产品,硝酸甘油做成透皮贴以后生物利用度提高了55%,成为ALZA首个销售额超过1亿美元的产品。市场最为成功的是Key Pharmaceuticals公司的Nitro-Dur®( 经皮硝酸甘油贴剂)。

2、硝酸甘油透皮吸收贴剂(Transderm-Nitro)治疗心绞痛

在20世纪80年代初,Key Pharmaceuticals公司和Searle Laboratories公司设计了两种不同的硝酸甘油透皮系统:含有硝酸甘油的水溶性聚合物扩散基质和含有硝化甘油的聚合物基质的微密封垫,在疏水性溶剂中增强硝酸甘油的运输和扩散。

    • Transderm-Nitro®(Ciba Pharmaceuticals Company)
    • Nitro-Dur®(Key Pharmaceuticals)
    • Nitrodisc®(Searle Laboratories)(Dasta and Geraets,1982)

7种使用最广泛的透皮贴

1984年,美国食品和药物管理局(FDA)批准,可乐定透皮贴(商品名Catapres)用于治疗轻度至中度高血压。这是阿尔扎(Alza)公司的第三个透皮贴产品。

3、可乐定透皮贴剂(Clonidine Transdermal Patch)降低高血压

1980年,美国专利公开了一种用于高血压治疗的透皮贴剂。该系统含有凝胶矿物油 – 聚异丁烯 – 可乐定储库和接触粘合剂层,其间具有控制药物释放速率的微孔膜。第一次临床试验表明,可乐定透皮贴剂是降低健康志愿者和原发性高血压患者降低血压的有效替代药物。

7种使用最广泛的透皮贴

1984年,第一款雌激素透皮贴(雌二醇透皮系统)进入美国市场。许多临床试验证明与传统的雌激素治疗相比阿尔扎(Alza)公司的透皮贴更具优势,即每日剂量减少,减少肝功能受损。

4、雌性激素透皮贴(Estrogen)补充雌激素

雌性激素雌二醇 (E2)可作为经皮肤吸收的雌激素治疗剂,补充女性卵巢雌性激素分泌不足,同时又可避免因口服引起的副作用(乳房疼痛、体重增加、高血压、胆结石及肝功能异常等)。常见的设计有:

    • 荷尔蒙贴:女性更年期(绝经)机能护理。
    • 暖宫贴:女性痛经,产后机能护理。

3种用于更年期综合症的荷尔蒙透皮贴

1990年,阿尔扎(Alza)公司的芬太尼透皮贴Duragesic获得FDA批准,不但实现了芬太尼的缓释给药,还大幅提高了芬太尼的生物利用度,首次实现了芬太尼在慢性疼痛领域的应用。

5、芬太尼透皮贴(Fentanyl) 止痛

2001年,Johnson&Johnson(J&J)强生制药123亿美元收购阿尔扎(Alza)公司,阿尔扎公司商品名Duragesic的芬太尼贴剂,在2004年销售额超过20亿美元,在透皮贴市场占主导地位。

7种使用最广泛的透皮贴

1991年,阿尔扎(Alza)公司的尼古丁透皮贴Nicoderm获得FDA批准,这是美国首个戒烟贴,也是最受美国人喜爱的戒烟产品之一。

6、尼古丁透皮贴片(Nicotine) 戒烟辅助

1984年首次发现尼古丁可以以透皮形式用作减少吸烟和戒烟辅助。在1989年德国明斯特的临床试验中,第一批含有尼古丁的德国贴剂被证明能够成功地抑制吸烟的冲动。从1991年底到1992年初,4种不同设计的尼古丁贴片获得美国FDA的批准上市。

    • Ciba-Geigy / Lohmann Therapie-Systeme(LTS):Habitrol®
    • Lederle / Elan:Prostep®
    • Marion Merrell Dow / Alza:Nicoderm®
    • Warner-Lambert / Cygnus:Nicotrol®(DIA)

1991年4种透皮贴总销售额接近10亿美元,超过1百万的吸烟者在尼古丁透皮贴的帮助下戒烟。

7种使用最广泛的透皮贴

1993年,阿尔扎(Alza)公司的睾酮透皮贴Testoderm获得美国FDA批准用于性欲低下治疗,创造了睾酮这一雄性激素的全新给药方式。

7、睾酮透皮贴(Testosterone) 用于男性性腺机能减退

睾酮即睾丸激素,主要用途是治疗雄性天然睾酮产生过少或没有,即性腺机能减退或低雄激素(雄激素缺乏)。这种激素替代疗法(HRT)称为睾酮替代疗法(TRT)或雄激素替代疗法(ART)。随着年龄的增长,睾丸激素的产生下降导致人们对补充睾酮有兴趣。

最初睾酮是以乳膏形式治疗男性性腺机能减退,Alza公司开发了第一代应用于高渗透性阴囊组织的Testoderm®TTS。

7种使用最广泛的透皮贴

女女性,在短期内,使用睾酮对于治疗女性的性欲减退症(HSDD)是有效的。睾酮治疗HSDD长期安全性尚不清楚。

2014年,对超过5000名肾上腺功能正常的绝经后妇女进行的35项研究的系统评价和分析发现,睾酮治疗与性功能的各种领域有显着改善相关。与绝经期正常者相比,卵巢切除术后绝经期的女性睾酮性功能明显改善。与肠胃外(例如透皮贴)睾酮相比,口服睾酮的变化更为明显。

2017年,系统评价和超过3,000名绝经后妇女的荟萃分析同样发现,睾酮透皮贴在短期HSDD治疗中有效改善性功能的多个领域。尽管足够剂量的睾酮可有效改善绝经后妇女的性功能,但对于睾酮是正常生理环境下女性性欲和功能的关键激素这一概念,几乎无人支持。

    • 在美国,没有批准专用于女性的睾酮产品,但是,女性的睾酮产品可以从男性产品适应症外使用。
    • 澳大利亚、英国已经批准了用于女性的睾酮产品。

相比睾酮,对女性共识支持雌二醇是最重要的性欲激素。

5种用于男性性腺机能减退的睾丸激素替代疗法(TRT)产品


并非所有透皮贴都能获得成功

阿尔扎(Alza)公司在透皮贴领域是最成功的,也引导了很多公司模仿,但并非所有透皮贴都能获得成功,比如以下4种未能上市的透皮贴:

  • 麻黄碱透皮贴 抗哮喘治疗
  • 麻黄素透皮贴 减肥辅助
  • 苯丙醇胺透皮贴 抑制食欲水平
  • 噻吗洛尔透皮贴 收缩血管

时至今日,在众多的透皮贴里,销售额峰值超过1亿美元的产品只有12个,其中5个由阿尔扎(Alza)公司研发,而且唯一1个销售额峰值超过20亿美元的透皮贴也来自于ALZA。Alza公司同期的几个主要透皮贴竞争对手包括:Key Pharmaceuticals,Theratech,Cygnus,Noven和LTS。

在美国,从1979年第一批用于治疗晕动病的透皮贴剂获得批准后,到目前FDA批准了大约20~25种药物或药物组合的透皮贴产品,这些透皮贴在专利到期后作为OTC通用贴剂出售,而无需购买者提供处方。

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