2款治疗淋巴管肌瘤病(LAM)的mTOR抑制剂

本文作者: 1个月前 (09-17)

标准治疗是肺移植

淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis,LAM)是一种罕见的,进行性和全身性疾病,它会破坏整个肺,肺血管,淋巴管和胸膜中平滑肌细胞,常常导致呼吸衰竭,主要影响女性,特别是在育龄期间。LAM与结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex,TSC)的肺部发现有许多相似之处。

2018年5月11日,国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》,淋巴管肌瘤病被收录其中

淋巴管肌瘤病(LAM)的标准治疗是肺移植,但这种疾病可在移植的肺中复发。

治疗药物

1、西罗莫司 (Sirolimus)

又名雷帕霉素(Rapamycin),在人体中具有免疫抑制功能,通过抑制mTOR抑制对白细胞介素-2(IL-2)的敏感性来抑制T细胞和B细胞的活化,特别适用于预防肾移植排斥反应。西罗莫司最初是作为抗真菌剂开发,然而,由于其抑制mTOR的能力而被发现,且具有有效的免疫抑制和抗增殖特性时,该用途被放弃。

除了被用于涂层冠状动脉支架手术,预防器官移植排斥,还用于治疗罕见的肺部疾病,淋巴管肌瘤病(LAM)。

  • 1972年,首次由Surendra Nath Sehgal分离发现。该化合物最初被命名为雷帕霉素。
  • 1999年9月,西罗莫司获得美国食品和药物管理局的批准,由辉瑞公司(前身为惠氏公司)以商品名Rapamune销售。
  • 2015年5月28日,美国FDA批准西罗莫司治疗淋巴管肌瘤病(LAM)。这使得西罗莫司成为第一种被批准用于治疗这种疾病的药物。LAM涉及肺组织浸润,平滑肌样细胞伴有结节性硬化复合体基因(TSC2)的突变。TSC2基因功能的丧失激活mTOR信号传导途径,导致淋巴管生成生长因子的释放。西罗莫司阻断了这条途径。

2、依维莫司(Everolimus)

依维莫司是西罗莫司的衍生物,其作用与西罗莫司相似,也是mTOR抑制剂。

与母体化合物雷帕霉素相比,依维莫司对mTORC1蛋白复合物具有更高的选择性,对mTORC2复合物几乎没有影响。这可能通过抑制mTORC1负反馈环导致激酶AKT的过度激活,同时不抑制mTORC2对AKT的正反馈。这种AKT升高可导致某些细胞类型的存活时间延长。因此,依维莫司对细胞生长,细胞增殖和细胞存活具有重要作用。另外,mTORC2被认为在葡萄糖代谢和免疫系统中起重要作用,表明通过诸如依维莫司的药物选择性抑制mTORC1可以实现雷帕霉素的许多益处而没有相关的葡萄糖耐受不良和免疫抑制。

结节性硬化的基因TSC1和TSC2通过调节mTORC1活性而充当肿瘤抑制基因。因此,这些基因之一的丧失或失活导致mTORC1的活化。

依维莫司与其蛋白受体FKBP12结合,后者直接与mTORC1相互作用,抑制其下游信号传导。因此,编码涉及细胞周期和糖酵解过程的蛋白质的mRNA受损或改变,并且肿瘤生长受到抑制。

  • 2009年3月,美国FDA于批准依维莫司用于治疗晚期肾癌。
  • 2010年4月,美国FDA批准依维莫司用于肾移植术后预防器官排斥。
  • 2010年10月,美国FDA批准用于与不适合手术干预的患者相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)与结节性硬化症(TS )
  • 2011年5月,美国FDA批准用于进行性或转移性胰腺神经内分泌肿瘤不能手术切除。
  • 2012年7月,美国FDA批准用于患有晚期激素受体阳性,HER2阴性型癌症的绝经后妇女的乳腺癌,与依西美坦联用。
  • 2013年2月,批准用于预防肝移植后器官排斥。
  • 2016年2月,美国FDA批准用于进展性分化良好的非功能性神经内分泌肿瘤(NET)的胃肠道(GI)或肺源,伴有不可切除局部晚期或转移性疾病。
  • 2018年4月,美国FDA批准用于结节性硬化症复合物 – 与2岁及以上的成人和儿童患者相关的部分发作性癫痫发作。

由于淋巴管肌瘤病(LAM)与结节性硬化症(TSC)的相关性,依维莫司被用于临床试验研究治疗淋巴管肌瘤病(LAM)。但是目前尚未批准依维莫司用于治疗淋巴管肌瘤病。

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