进展|礼来Selpercatinib(LOXO-292)治疗RET甲状腺癌计划申请上市

Selpercatinib（LOXO-292）是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。

RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在大约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）、10-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌（MTC）中。

RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

Selpercatinib旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制，该药目前处于I/II期临床研究，用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。在美国监管方面，FDA已授予selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格（BTD），具体为：

• 接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性RET融合阳性NSCLC患者；
• 既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者；
• 既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。

2019年1月

selpercatinib由美国肿瘤学精准药物开发公司Loxo Oncology发现，礼来在1月初以80亿美元将其收购。

2019年9月27日至10月1日

• 2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那举行

美国礼来制药（Eli Lilly）在2019年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）年会上公布了I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据，这些数据将用于支持口服RET激酶抑制剂Selpercatinib（LOXO-292）单药疗法治疗RET改变的甲状腺癌患者的注册。

RET改变的甲状腺癌由两个不同的人群组成，即：

• RET突变甲状腺髓样癌（MTC）
• RET融合阳性甲状腺癌

该研究是评估一种RET抑制剂治疗RET改变癌症患者的最大规模临床研究。之前公布的非小细胞肺癌（NSCLC）队列数据显示：

• 先前接受过化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，Selpercatinib治疗的客观缓解率（ORR）分别为68%
• 先前未接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中，Selpercatinib治疗的客观缓解率（ORR）分别为85%
• Selpercatinib是第一个和唯一1个显示出强大中枢神经系统（CNS）活性的RET抑制剂，CNS ORR高达91%。

selpercatinib治疗RET突变MTC注册数据集由首批55例入组患者组成，这些患者先前接受过Cabometyx（cabozantinib）卡博替尼和/或Caprelsa（vandetanib）凡德他尼治疗，数据显示：

• selpercatinib治疗的客观缓解率（ORR）为56%（95%CI:42-70%）

这组患者先前接受了大量治疗，有53%的患者接受过≥2种多激酶抑制剂，分析显示，无论患者先前接受的多激酶抑制剂如何，ORR都具有相似性。

截至2019年6月17日：

• 中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:11.1-NE）
• 中位无进展生存期（PFS）尚未达到（95%CI:11.3-NE）

此外，selpercatinib治疗也取得了很好的生化反应率（BRR）：

• 血清肿瘤学标志物降钙素BRR为91%
• 癌胚抗原BRR为64%

礼来还公布了既往未接受过cabozantinib或vandetanib治疗（初治）RET突变MTC患者中的selpercatinib治疗数据（对76例患者的分析显示）：

• selpercatinib治疗的ORR为59%（95%CI:47-70%）
• 由于大多数患者仍然处于缓解或疾病无进展，中位DOR和PFS均未达到。

此外，礼来还公布了过度治疗RET融合阳性MTC患者中的selpercatinib治疗数据（对26例患者的分析显示）：

• selpercatinib治疗的ORR为62%（95%CI:41-80%）
• 由于大多数患者仍然处于缓解或疾病无进展，中位DOR和PFS均未达到

安全性分析包括了LIBRETTO-001研究入组的全部531例患者，结果显示：

• selpercatinib的耐受性良好，仅9例患者（1.7%）因治疗相关不良事件中断治疗

最常见的不良事件包括：

• 口干
• 腹泻
• 高血压
• 肝酶升高
• 疲劳
• 便秘
• 头痛

基于LIBRETTO-001研究的数据，礼来已计划年底向美国FDA提交新药申请（NDA），寻求批准selpercatinib用于RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺癌的治疗。