Rozlytrek(恩曲替尼)说明书

本文作者: 7天前

成人剂型 胶囊  100mg 200mg 非小细胞肺癌(NSCLC) 适用于肿瘤呈ROS1阳性的成年人转移性非 […]

成人剂型

胶囊  100mg 200mg

非小细胞肺癌(NSCLC)

适用于肿瘤呈ROS1阳性的成年人转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

600 mg 口服 每天1次

继续直至疾病进展或不可接受的毒性

NTRK基因融合实体瘤

适用于患有NTRK基因融合但无已知获得性耐药突变,发生转移或手术切除可能导致严重发病,在治疗后进展或没有令人满意的替代疗法的实体瘤患者

600 mg 口服 每天1次www.100pei.com

继续直至疾病进展或不可接受的毒性

剂量调整

不良反应的剂量调整

  • 首次减少剂量:400毫克/天
  • 第二次减少剂量:200毫克/天
  • 如果减少2剂量后毒性持续存在或复发,则永久停药

充血性心力衰竭

  • 2级或3级:保留,降低剂量直到恢复到≤1级
  • 4级:永久停止

中枢神经系统的影响

  • 不可容忍的2级:保留,根据临床需要以降低剂量直到恢复到≤1级;
  • 3级:保留,降低剂量直到恢复到≤1级;
  • 4级:永久停止www.100pei.com

肝毒性

  • 3级
    • 保留,减少剂量直到恢复到≤1级;
    • 如果在4周内解决问题,请以恢复相同剂量
    • 如果4周后不良反应持续存在,请永久停药
    • 对于4周内解决的复发性3级事件,应降低剂量重新开始
  • 4级
    • 保留,减少剂量直到恢复到≤1级;
    • 如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生,请永久停药

ALT或AST升高

  • ALT或AST> 3倍正常值上限,同时总胆红素> 1.5倍正常值上限(无胆汁淤积或溶血时):永久停药www.100pei.com

高尿酸血症

  • 有症状或4级:降低尿酸盐的治疗;直到症状或症状改善为止,以相同或减少的剂量恢复

QTc延长

  • QTc> 500毫秒
    • 保留直到QTc间隔恢复到基线
    • 如果确定并纠正了QT延长的原因,则以相同剂量继续服用
    • 如果未发现导致QT延长的其他原因,则减少剂量直至恢复
  • 危及生命的心律失常
    • Torsade de Pointes;多形性室性心动过速;严重心律不齐的体征/症状:永久停药www.100pei.com

视力障碍

  • ≥2级:暂缓直至改善或稳定;根据临床需要以相同剂量或减量剂量恢复

贫血或中性粒细胞减少

  • 3年级或4年级:暂缓直至恢复到2级以下;根据临床需要以相同或减少的剂量恢复

其他临床相关不良反应

  • 3级或4级
    • 保留,直到不良反应解决为1级或基线
    • 如果在4周内解决,以相同或减少的剂量恢复
    • 如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生,则永久停药

CYP3A抑制剂的共同给药

  • 避免共同服用
  • 如果无法避免共同给药,请按以下方式减少恩曲替尼的剂量:
    • 中度CYP3A抑制剂:200 mg PO qDay
    • 强效CYP3A抑制剂:100 mg PO qDay
    • 停用强效或中效CYP3A抑制剂以消除3-5个半衰期后,应恢复开始使用恩曲替尼的剂量,然后再开始使用CYP3A抑制剂

肾功能不全

  • 轻度至中度(CrCl 30至<90 mL / min):无需调整剂量
  • 严重(CrCl <30 mL / min):未研究www.100pei.com

肝功能不全

  • 轻度(总胆红素≤1.5倍正常值上限):无需调整剂量
  • 中度至重度(总胆红素> 1.5x ULN):未研究

剂量注意事项

患者选择

  • 根据以下条件选择要治疗的患者:
    • NSCLC:ROS1重排的存在
    • 局部晚期或转移性实体瘤:存在NTRK基因融合
    • 尚无FDA批准的用于检测实体瘤中NSCLC和NTRK基因融合的ROS1重排的测试

儿科剂型

胶囊 100毫克 200毫克www.100pei.com

NTRK基因融合实体瘤

适用于患有NTRK基因融合但无已知获得性耐药突变的实体瘤的成年和儿科患者(≥12岁),具有转移性或手术切除可能导致严重的发病率,并在随后进展治疗或没有令人满意的替代疗法。

<12年:安全性和有效性尚未确立

≥12岁

  • 推荐剂量基于体表面积(BSA)
    • 0.91-1.1 m2:400 mg 口服 每天1次
    • 1.11-1.5 m2:500 mg 口服 每天1次
    • > 1.5 m2:600 mg 口服 每天1次

继续直至疾病进展或不可接受的毒性

剂量调整

不良反应的剂量调整

  • BSA 0.91-1.1平方米
    • 首次减少剂量:300毫克/天
    • 第二次减少剂量:200毫克/天
  • BSA> 1.11平方米www.100pei.com
    • 首次减少剂量:400毫克/天
    • 第二次减少剂量:200毫克/天
  • 如果减少2次剂量后,毒性仍然存在或复发,请永久停用

充血性心力衰竭

  • 2级或3级:保留,降低剂量直到恢复到≤1级;
  • 4级:永久停止

中枢神经系统的影响

  • 不可容忍的2级:保留,根据临床需要降低剂量直到恢复到≤1级;
  • 3级:保留,降低剂量直到恢复到≤1级;
  • 4级:永久停止

肝毒性

  • 3级www.100pei.com
    • 保留直到恢复到≤1级
    • 如果在4周内解决问题,请恢复以相同剂量
    • 如果4周后不良反应持续存在,请永久停药
    • 对于在4周内解决的复发性3级事件,应降低剂量重新开始
  • 4级
    • 暂停治疗直至恢复至≤1级如果在4周内解决问题,请以减少的剂量恢复
    • 如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生,请永久停药

ALT或AST升高

  • ALT或AST> 3倍正常值上限,同时总胆红素> 1.5倍正常值上限(无胆汁淤积或溶血时):永久停药

高尿酸血症

  • 有症状或4级:开始降低尿酸盐的治疗;直到症状或症状改善为止 以相同或减少的剂量恢复

QTc延长

  • QTc> 500毫秒www.100pei.com
    • 保留直到QTc间隔恢复到基线
    • 如果确定并纠正了QT延长的原因,则以相同剂量继续服用
    • 如果未发现导致QT延长的其他原因,则以减少的剂量恢复
  • 危及生命的心律失常
    • Torsade de Pointes;多形性室性心动过速;严重心律不齐的体征/症状:永久停药

视力障碍

  • ≥2级:暂缓直至改善或稳定;根据临床需要以相同剂量或减量剂量恢复

贫血或中性粒细胞减少

  • 3或4级:暂缓直到恢复到≤2级;根据临床需要以相同或减少的剂量恢复

其他临床相关不良反应

  • 3级或4级
    • 保留,直到不良反应解决为1级或基线
    • 如果在4周内解决,以相同或减少的剂量恢复
    • 如果不良反应在4周内仍未消失或4级事件再次发生,则永久停药

CYP3A抑制剂的共同给药

  • 避免共同给药www.100pei.com
  • 如果无法避免共同给药,请按以下方式减少恩曲替尼的剂量:
    • 中度CYP3A抑制剂:200 mg PO qDay
      强效CYP3A抑制剂:100 mg PO qDay
      停用强效或中效CYP3A抑制剂以消除3-5个半衰期后,应恢复开始使用恩曲替尼的剂量,然后再开始使用CYP3A抑制剂

肾功能不全

  • 轻度至中度(CrCl 30至<90 mL / min):无需调整剂量
  • 严重(CrCl <30 mL / min):未研究

肝功能不全

  • 轻度(总胆红素≤1.5倍正常值上限):无需调整剂量
  • 中度至重度(总胆红素> 1.5x ULN):未研究

剂量注意事项

患者选择www.100pei.com

  • 根据以下条件选择要治疗的患者:
    • NSCLC:ROS1重排的存在
    • 局部晚期或转移性实体瘤:存在NTRK基因融合
    • 尚无FDA批准的用于检测实体瘤中NSCLC和NTRK基因融合的ROS1重排的测试

不良反应

> 10%

所有级别www.100pei.com

  • 肌酐升高(73%)
  • 贫血(67%)
  • 高尿酸血症(52%)
  • 疲劳(48%)
  • 便秘(46%)
  • 味觉障碍(44%)
  • AST提升(44%)
  • 水肿(40%)
  • 淋巴细胞减少症(40%)
  • ALT增加(38%)
  • 低钠血症(35%)
  • 腹泻(35%)
  • 感觉不良(34%)
  • 恶心(34%)
  • 低钙血症(34%)
  • 低磷血症(30%)
  • 呼吸困难(30%)
  • 脂肪酶增加(28%)
  • 低白蛋白血症(28%)
  • 头晕(28%)
  • 中性粒细胞减少(28%)
  • 肌痛(28%)
  • 认知障碍(27%)
  • 淀粉酶增加(26%)
  • 高钾血症(25%)
  • 体重增加(25%)
  • 碱性磷酸酶增加(25%)
  • 咳嗽(24%)
  • 呕吐(24%)
  • 发热(21%)
  • 关节痛(21%)
  • 视力障碍(21%)
  • 周围感觉神经病(18%)
  • 头痛(18%)
  • 低血压(18%)
  • 共济失调(17%)
  • 腹痛(16%)
  • 睡眠(14%)
  • 尿路感染(13%)
  • 食欲下降(13%)
  • 肌肉无力(12%)
  • 背痛(12%)
  • 肢体疼痛(11%)
  • 皮疹(11%)

3级或4级

  • 淋巴细胞减少症(12%)

1-10%

所有年级

  • 情绪障碍(10%)
  • 脱水(10%)
  • 肺部感染(10%)
  • 贫血(9%)www.100pei.com
  • 中性粒细胞减少(7%)
  • 肺炎(3.9%)
  • 呼吸困难(3.7%)
  • 胸腔积液(3.4%)
  • 败血症(2.5%)
  • 肺栓塞(2.3%)
  • 呼吸衰竭(2%)
  • 发热(2%)

3年级或4年级

  • 脂肪酶增加(10%)
  • 高尿酸血症(10%)
  • 低磷血症(7%)
  • 体重增加(7%)
  • 呼吸困难(6%)
  • 肺部感染(5-6%)
  • 淀粉酶增加(5.4%)
  • 疲劳/乏力(5%)
  • 认知障碍(4.5%)
  • 高血糖症(3.8%)
  • 肺栓塞(3.4%)
  • 缺氧(3.4%)www.100pei.com
  • 胸腔积液(3.1%)
  • 低白蛋白血症(2.9%)
  • ALT增加(2.9%)
  • 低血压(2.8%)
  • AST提升(2.7%)
  • 晕厥(2.5%)
  • 尿路感染(2.3-2.5%)
  • 肌酐升高(2.1%)
  • 腹泻(2%)
  • 低钙血症(1.8%)
  • 脱水(1.1%)
  • 肌痛(1.1%)
  • 背痛(1%)

<1%

3级或4级

  • 碱性磷酸酶增加(0.9%)
  • 低钠血症(0.9%)
  • 皮疹(0.8%)
  • 视力障碍(0.8%)
  • 肌肉无力(0.8%)
  • 共济失调(0.8%)
  • 关节痛(0.6%)www.100pei.com
  • 情绪障碍(0.6%)
  • 睡眠障碍(0.6%)
  • 食欲下降(0.3%)
  • 四肢疼痛(0.3%)
  • 咳嗽(0.3%)

警告事项

禁忌症

没有

注意事项

报告骨折增加;及时评估有骨折迹象或症状(例如疼痛,活动度变化,畸形)的患者www.100pei.com

据报道肝转氨酶升高;在治疗的第一个月中,每2周监测一次肝脏检查,然后在临床上每月监测一次

报告了高尿酸血症,以及尿酸水平升高;在开始治疗之前和治疗期间定期评估血清尿酸水平

发生视力障碍,包括视力模糊,畏光,复视,视力障碍,视力差,白内障和玻璃体漂浮物

根据有关人类先天性突变导致TRK信号变化,动物研究发现及其作用机理的文献报道,对孕妇给药可能会造成胎儿伤害www.100pei.com

QT延长

  • 报告了QT延长;经过至少1次基线心电图评估的患者在开始治疗后经历了延长的QT间隔> 60 ms
  • 在治疗期间在基线和定期评估QT间隔和电解质
  • 根据危险因素(例如充血性心力衰竭(CHF),电解质异常或已知会延长QTc间隔的药物)调整监测频率

中枢神经系统不良反应

  • 报告了中枢神经系统不良反应,包括认知障碍,情绪障碍,头晕和睡眠障碍
  • 向患者和护理人员建议这些风险
  • 指示患者在遇到中枢神经系统不良反应时不要驾驶或操作危险机械

充血性心力衰竭

  • CHF发生在临床试验中
  • 在CHF患者中,中位发病时间为2个月
  • 没有CHF的心肌炎也有记录
  • 有症状或已知CHF危险因素的患者在开始治疗前评估左心室射血分数
  • 监测CHF的临床体征和症状,包括呼吸急促和浮肿
  • 对于有或没有射血分数降低的心肌炎患者,可能需要MRI或心脏活检才能做出诊断www.100pei.com

药物相互作用概述

恩曲替尼(Entrectinib)是一种CYP3A4底物

中度和强效CYP3A抑制剂

  • 与强或中度CYP3A抑制剂共同给药会增加恩曲替尼(Entrectinib)血浆浓度,这可能会增加不良反应的发生频率或严重程度
  • 避免共同管理
  • 如果无法避免共同给药,请减少剂量
  • 葡萄柚产品是CYP3A4抑制剂; 在治疗期间避免使用这些产品

中度和强CYP3A诱导剂

  • 与强或中度CYP3A诱导剂共同给药会降低恩曲替尼(Entrectinib)的血浆浓度,这可能会降低恩曲替尼(Entrectinib)的疗效
  • 避免共同管理www.100pei.com

延长QT间隔的药物

  • 可能发生QTc间隔延长
  • 避免与已知延长QT间隔的其他产品合用
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