研究|塞瑞替尼治疗ALK肺癌脑转移的疗效数据

本文作者: 4年前 (2020-07-02)

塞瑞替尼(Ceritinib)是首个进入中国的二代ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI),于2020年5月2 […]

塞瑞替尼(Ceritinib)是首个进入中国的二代ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI),于2020年5月28日被中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准用于一线治疗局部晚期和晚期ALK阳性NSCLC患者

ASCEND系列研究

塞瑞替尼是目前唯一1个拥有脑膜转移临床数据的ALK抑制剂,ASCEND系列研究塞瑞替尼治疗ALK+NSCLC 脑转移的疗效研究数据如下:

ASCEND-4研究

ASCEND-4研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验,纳入了376例初治IIIB/IV期ALK阳性NSCLC患者,其中121例患者(32.2%)基线有脑转移。值得注意的是,这些脑转移患者中首次纳入了有症状、进展期脑转移,且比例高达60%。入组患者按1:1随机分配接受塞瑞替尼(空腹750 mg/天)治疗或化疗,以评估塞瑞替尼对比标准化疗一线治疗ALK阳性NSCLC患者的有效性与安全性。研究主要终点为独立评审委员会(BIRC)评估的无进展生存期(PFS)。

研究中,塞瑞替尼对颅内转移灶的控制强而有效。在121例脑转移患者(60%为有症状脑转移患者)中,塞瑞替尼组的PFS获得明显延长(10.7个月 vs 6.7个月;HR 0.70,95%CI 0.44-1.12)。对于颅内转移基线可测量的患者,24周时塞瑞替尼组患者的总体颅内缓解率(OIRR)达到72.7%,颅内病灶临床获益率(ICBR)达86.4%,颅内病灶缓解持续时间(IDOR)16.6个月。

ASCEND-4研究入组的脑转移患者中,高达60%是基线有症状、进展期的脑转移患者;在这样的脑转移人群中,仍有20.4%的患者获得了颅内完全缓解(CR),前期未接受过放疗的患者中有25%获得了颅内CR.

ASCEND-4研究亚组人群数据

2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布了ASCEND-4研究亚洲人群的数据,入选的376名患者中包括158名(42%)亚洲患者(塞瑞替尼组n=76,化疗组n=82)。研究结果显示,在亚洲组患者中,塞瑞替尼较化疗显著延长中位PFS至26.3个月(26.3个月 vs 10.6个月)。这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度较非亚洲人群高10%密切相关。

ASCEND-7研究

ASCEND-7研究是唯一1个探索治疗有症状进展期脑转移或脑膜转移的临床研究。该研究纳入了156名脑转移患者,探索塞瑞替尼(空腹750 mg/天)疗效和安全性。该研究基线非常复杂,包括:放疗后进展的人群、经克唑替尼治疗的人群及未经治疗的人群等。第一到四组均为有症状进展期脑转移患者,第五组纳入18例脑膜转移患者,均接受过克唑替尼/手术/放疗/鞘内灌注等多种治疗手段。

研究结果显示,塞瑞替尼对这些多线治疗后的脑膜转移患者有可喜的疗效。在18例脑膜转移患者中,塞瑞替尼组的疾病控制率(DCR)高达66.7%,总体缓解率(ORR)为16.7%,中位PFS为5.2个月,中位OS为7.2个月。

鉴于塞瑞替尼在脑转移患者中的突出疗效,《泛亚ESMO晚期非小细胞肺癌指南》推荐塞瑞替尼为ALK阳性脑/脑膜转移一线治疗方案。

ASCEND-8研究

从750 mg空腹到450 mg随餐服用,塞瑞替尼减量增效更安全

ASCEND-8研究是一项多中心、随机、开放标签的临床研究,共纳入了306名患者,头对头比较塞瑞替尼450 mg随餐、600 mg随餐和750 mg空腹口服三种给药方案的疗效与安全性的差异。

研究结果显示,450 mg随餐组与750 mg空腹组相比,PK参数AUC0–24h和Cmax一致(图6),即两种不同的给药方式能够有相同的稳态血药浓度。

从疗效上来看,塞瑞替尼450 mg随餐的给药方式疗效优于750 mg空腹(ORR:78.1% vs 75.7%;DOR:未达到 vs 15.4个月)。450 mg随餐组患者随访时间已超过25个月,目前中位PFS仍未达到。从ASCEND-8研究也可以看到,对于脑转移患者来说,450 mg随餐给药比750 mg空腹给药有更多获益的趋势。

在安全性上,450 mg随餐组的中位相对剂量强度最高(100% vs 83.7%)、至少1剂药物减量的患者比例最低(24.1% vs 60.9%)、胃肠道不良事件发生率最低(75.9% vs 91.8%)。

可见,塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用的稳态血药浓度相同,不良反应更少,治疗依从性大幅提升。同时,塞瑞替尼450 mg随餐服用的全身及脑部疗效得到了大幅度提升。

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