进展|Camzyos(Mavacamten)欧盟获批治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)

2023年06月26日-(新泽西州普林斯顿)-百时美施贵宝宣布，欧盟委员会 (EC) 已批准 CAMZYOS ^®（mavacamten，2.5mg、5mg、10mg、15mg胶囊）用于治疗成年患者的症状性（纽约心脏协会，NYHA，II-III 级）梗阻性肥厚性心肌病 (HCM)。

• CAMZYOS 是第1个也是唯一1个在所有欧盟 (EU) 成员国* 获批的选择性心肌肌球蛋白变构可逆抑制剂，也是第1个针对 HCM 潜在病理生理学的心肌肌球蛋白抑制剂。

EC 批准 CAMZYOS 是基于 EXPLORER-HCM 和 VALOR-HCM 两项 3 期试验的积极疗效和安全性结果。

EXPLORER-HCM 3 期试验 (NCT03470545) 是一项双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验，共入组了 251 名患有症状性（NYHA II 级或 III 级）梗阻性肥厚型心肌病的成年患者。所有参与者的可测量左心室射血分数 (LVEF) ≥55%，且至少一个峰值 LVOT 梯度≥50 mmHg（静息或诊断时激发）；此外，筛选时要求基线时 Valsalva LVOT 梯度≥30 mmHg。92% 的患者接受β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的背景治疗。在基线时，约 73% 的随机患者为 NYHA II 级，27% 为 NYHA III 级。平均 LVEF 为 74%，平均 Valsalva 左心室流出道 (LVOT) 梯度为 73 mmHg。

主要终点是复合功能终点，在 30 周时进行评估，定义为混合静脉氧分压 (pVO 2 ₎改善≥1.5 mL/kg/min 加上 NYHA 等级改善至少 1.5 mL/kg/min的患者比例至少 1 或 pVO ₂改善≥3.0 mL/kg/min 并且 NYHA 等级没有恶化。主要次要终点包括第 30 周 对运动梯度 LVOT、pVO ₂、NYHA 等级和堪萨斯城心肌病问卷 (KCCQ)* 和肥厚性心肌病症状问卷 (HCMSQ) ^†的影响。

该试验达到了所有主要和次要终点，具有统计学意义：

• 第 30 周时，服用 CAMZYOS 的患者中有 37% (n=45/123) 达到了复合主要终点，定义为混合静脉氧压 (pVO 2 ) 改善≥1.5 mL/kg/min 的_患者比例加上 NYHA 等级改善至少 1 或 pVO ₂改善≥3.0 mL/kg/min 加上 NYHA 等级没有恶化，而安慰剂治疗组的患者为 17% (n=22/128)。差异为 19.4%（95% CI：8.67, 30.13；p=0.0005）。
• 此外，在第 30 周，与安慰剂组相比，接受 CAMZYOS 治疗的患者在所有次要终点上都有更大的改善，包括：
  • 运动后 LVOT 峰值梯度相对于基线的变化 [-47 mmHg 与 -10 mmHg；-35 差异（95% CI：-43，-28；p<0.0001）]
  • pVO ₂相对于基线的变化[1.4 mL/kg/min vs -0.05 mL/kg/min；1.4 差异（95% CI：0.6，2；p<0.0006）]
  • NYHA 等级改善≥1 级的患者数量 (%) [80 (65%) vs 40 (31%)；差异 34% (95% CI; 22%, 45%; p<0.0001)]
  • KCCQ-23 CSS 中相对于基线的变化 [14 vs 4；差异 9 (95% CI: 5, 13)；p<0.0001]
  • HCMSQ SoB 领域得分相对于基线的变化 [-2.8 与 -0.9；差异为-1.8（95% CI：-2.4，-1.2）；p<0.0001]

* KCCQ-23 CSS 源自 KCCQ-23 的总症状评分 (TSS) 和身体限制 (PL) 评分。CSS的范围从0到100，分数越高代表健康状况越好。

^† HCMSQ SoB 领域评分衡量呼吸短促的频率和严重程度。领域分数范围从 0 到 18，分数越低代表呼吸急促程度越轻。

VALOR-HCM (NCT04349072) 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 3 期研究，研究对象为符合间隔复位治疗 (SRT；LVOT 梯度≥50 mmHg 且 NYHA III-IV 级或 II 级（劳力性晕厥或接近晕厥），并且已被转诊或正在积极考虑（在过去 12 个月内）进行侵入性手术。该研究招募了 112 名患者（平均年龄 60 岁；51% 为男性；93% ≥NYHA III 级），按 1:1 随机分配接受 mavacamten 或安慰剂治疗。基线时，95% 的患者接受 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、丙吡胺或组合药物的背景治疗。

该试验达到了所有主要和次要终点，具有统计学意义：

• 结果显示，CAMZYOS 显着降低了患者决定在第 16 周之前或第 16 周进行 SRT 或仍符合 SRT 条件的患者（LVOT 梯度≥50 mmHg 且 NYHA III-IV 级或 II 级劳力性晕厥或第 16 周时接近晕厥），82% 的患者不再符合手术条件或在治疗 16 周后决定不继续进行 SRT。只有 10 名（17.9%）接受 CAMZYOS 治疗的患者与安慰剂组中的 43 名（76.8%）名患者决定在第 16 周之前或第 16 周时继续进行 SRT 或在第 16 周时符合 SRT 条件；治疗差异（95% CI），58.9%（44.0%，73.9%）；p<0.0001。
• 结果还显示，与安慰剂组相比，CAMZYOS 达到了次要终点（从基线到第 16 周的变化）：
  • 运动后 LVOT 峰值梯度相对于基线的变化 [-39.1 mmHg vs -1.8 mmHg；-37.2 mmHg 差异（95% CI：-48.1，-26.2），p<0.0001]
  • NYHA 等级提高至少 1 级的比例 [62.5% vs 21.4%；41.1% 差异（95% CI：24.5%、57.7%），p<0.0001]
  • KCCQ-23 CSS 中相对于基线的变化 [10.4 与 1.8；差异 9.5 (95% CI: 4.9, 14), p<0.0001]
  • N 端脑钠肽前体 (NT-proBNP) 相对于基线的变化 [0.35 vs 1.13；差异 0.33（95% CI：0.27，0.42），p<0.0001]
  • 心肌肌钙蛋白 I 相对于基线的变化 [0.5 vs 1.03；差异 0.53（95% CI：0.41，0.70），p<0.0001]

EXPLORER-HCM 和 VALOR-HCM 汇集安全数据

在两项 3 期研究中，179 名接受 CAMZYOS 治疗的患者最常见的不良反应是头晕（17%）、呼吸困难（12%）、收缩功能障碍（5%）和晕厥（5%）。在这些临床研究中，CAMZYOS 组中有 5% (9/179) 的患者在治疗期间出现 LVEF 可逆性降低<50%（中位值 45%：范围：35-49%）。在 56% (5/9) 的患者中，观察到细胞减少，但没有其他临床表现。在所有接受 CAMZYOS 治疗的患者中，LVEF 在 CAMZYOS 中断后恢复，并且他们完成了治疗研究。据报道，接受 CAMZYOS 治疗的患者中有 12.3% 出现呼吸困难，而安慰剂组患者的这一比例为 8.7%。在 EXPLORER-HCM 研究中，大多数（67%）呼吸困难事件是在 CAMZYOS 停药后报告的，中位发病时间为 2 周（范围：0.1-4 周）。

CAMZYOS 调节可以进入“肌动蛋白开启”（发电）状态的肌球蛋白头的数量，从而降低产生力（收缩期）和残余（舒张期）跨桥形成的可能性。过度的肌球蛋白肌动蛋白跨桥形成和超松弛状态的失调是 HCM 的机制标志。CAMZYOS 将整个肌球蛋白群体转变为能量节约、可招募、超级放松的状态。在 HCM 患者中，CAMZYOS 抑制肌球蛋白可减少动态 LVOT 梗阻并改善心脏充盈压。

在阻塞性肥厚型心肌病（HCM 的最常见类型）中，血液离开心脏的左心室流出道 (LVOT) 被增大的心肌阻塞。因此，阻塞性肥厚型心肌病还与心房颤动、中风、心力衰竭以及心源性猝死（尽管罕见,在极少数情况下（~1%））的风险增加有关。阻塞性 HCM 的最常见原因是心肌肌节蛋白的突变。据估计，全球有 400,000-600,000 人患有阻塞性 HCM，但许多患者仍未确诊和/或无症状。

信息	来源
Bristol Myers Squibb Receives European Commission Approval of CAMZYOS® (mavacamten), for the Treatment of Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM)	https://www.businesswire.com/news/home/20230622250207/en/Bristol-Myers-Squibb-Receives-European-Commission-Approval-of-CAMZYOS%C2%AE-mavacamten-for-the-Treatment-of-Symptomatic-Obstructive-Hypertrophic-Cardiomyopathy-HCM
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