5款肺癌Alk阳性靶向药梳理

本文作者: 1周前 (04-12)

这几年ALK靶点的药物密集上市,完实现从第一代到第三代过渡,肺癌ALK阳性患者从“很不幸”过渡为“最幸运”的癌症患者。

肺癌ALK阳性的治疗目前涉及的口服靶向药主要有克唑替尼,色瑞替尼,阿来替尼,布吉替尼和劳拉替尼5种。

  1. 克唑替尼作为第一代ALK抑制剂,治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,相比于化疗显著改善并延长的总生存期。
  2. 塞瑞替尼,有名色瑞替尼是第二代ALK抑制剂,色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍,对于ALK突变肺癌患者可一线使用,也可在克唑替尼耐药后使用。
  3. 阿来替尼也是第二代ALK抑制剂,ALK突变的肺癌患者使用新药阿来替尼比使用“旧药”克唑替尼效果好很多,无进展生存期25.7个月 VS 10.4个月,延长了足足15.3个月。
  4. 布吉替尼用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
  5. 劳拉替尼在辉瑞看来是ALK靶点的二代靶向药,但是从整体来看,劳拉替尼又属于三代。

目录

  • 1.克唑替尼(赛可瑞)
  • 2.塞瑞替尼(赞可达)
  • 3.阿来替尼(安圣莎)
  • 4.布吉替尼(Alunbrig)
  • 5.劳拉替尼(LORBRENA)

1.克唑替尼(赛可瑞)

克唑替尼,商品名“赛可瑞”,是一种抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。

1.1 克唑替尼价格

赛可瑞克唑替尼价格

克唑替尼在医保的目录上,规格是250mg*60粒/盒的价格在15600元左右,规格200mg*60粒/盒的价格在13140元左右。在零售价格上是每个月51374元。而仿制药的每月只需要花费7000元左右。

1.2 克唑替尼赠药申请

克唑替尼在加入医保后,辉瑞和中国癌症基金会合作的赠药项目将在2019年4月30日停止。详细信息请点击《赛可瑞克唑替尼患者援助项目》查阅。

1.3 克唑替尼服用方法

口服。一次1粒/250mg,每天2次,60粒装,每个月用量为一盒。

1.4 副作用及处理方法

1.4.1肝功能损伤

肝损是克唑替尼最常见副作用之一,多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、甘草酸单铵片、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸是常用降酶、退黄药物,应在医生指导下使用。如发生3/4级肝功能损伤应减小药量或停药。

1.4.2 心脏毒性

克唑替尼可能导致窦性心动过缓、心律失常、QT间期延长等症状,一般需减小药量处理,待症状减轻,心率恢复到60~100次/分可恢复剂量,否则应保持减小药量。这类患者应注意进行症状体征的监测。

1.4.3 水肿

不需要特别处理或减小药量,适度的身体锻炼会帮助减少水肿症状。

1.4.4 呕吐

反胃、呕吐通常在治疗早期就会发生,饮食宜清淡易消化,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物。有些患者早上更容易发生呕吐,可以在进食时或进食后服用克唑替尼,常用止吐药如胃复安。

1.4.5 其他常见的副作用

包括视觉异常、恶心、腹泻、便秘、转氨酶升高及疲乏等,这些通常为1或2级。但也有极少数较为严重的副作用——肺、肝和心脏毒性,比如肝功能衰竭、窦性心动过缓、心律失常、QT间期延长及间质性肺病

1.5 见效时间、停药时间及生存期

因为每个病人的身体条件的不同,吸收药物的时间也不同,一般病人在服克唑替尼一到两个月左右见效。没有特殊情况需要一直服用治疗,直到病情痊愈或是耐药。患者服用克唑替尼的中位生存期一般在11.7个月左右。


2.塞瑞替尼(赞可达)

赛瑞替尼,别名色瑞替尼,商品名赞可达,是一种ALK抑制剂,对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用,能够克服crizotinib耐药性。适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞癌(NSCLC)患者的治疗。

2.1 赛瑞替尼价格

瑞士诺华制药生产的赞可达赛瑞替尼是原研药,国内医保后的价格是150mg*150片29700元,一瓶药一个月正好一盒,每月的花费在3万左右。

赞可达塞瑞替尼价格

2.2 赛瑞替尼赠药申请

“诺爱患者援助-赞可达慈善援助项目”自2019年5月下旬正式启动。详情如下:

“诺爱患者援助”赞可达塞瑞替尼赠药项目

2.3 赛瑞替尼服用方法

每日一次,一次750mg(5粒胶囊),一个月正好一盒,赛瑞替尼需要空腹服用,饭前或饭后两小时服用也可。

2.4 赛瑞替尼副作用及应对方法

2.4.1 食欲减退、腹痛、腹泻、恶心、呕吐

约近一半患者在服用赛瑞替尼时发生持续的胃肠道反应。为降低这些症状出现的严重程度,病人在平时的日常生活中要保持良好的饮食习惯,注意饮食的卫生,多进食有营养的食物。若出现症状,可应用止吐药或止泻药,严重者需降低色瑞替尼的剂量。

2.4.2 高血糖

赛瑞替尼可能诱发血糖的升高。在服用期间要定期检测血糖的浓度。若发生不能通过饮食、运动、药物控制的高血糖,则减低剂量,或永久终止色瑞替尼。

2.4.3 肝功能损伤

赛瑞替尼可能会引起肝毒性,转氨酶升高,出现黄疸等。患者应定期监测肝功能,出现异常时应积极治疗。如发生严重肝功能损伤则需减小药量或停药。

2.4.4 心脏毒性

赛瑞替尼可引起心动过缓,充血性心力衰竭等。患者服药时要注意心率、血压、心电的监测。若不能控制,则需减量或永久终止使用色瑞替尼。

2.4.5 间质性肺病

有4%患者有间质性肺病发生的风险,特别是病人本身有肺部其他疾病时。一旦发生,则停止色瑞替尼的用药。

2.5 疗效、停药时间及生存期

赛瑞替尼起效比较快,大概起效时间为6.1周,从克唑替尼治疗开始,到耐药后换赛瑞替尼,患者总的生存时间可以达89.6个月,其中克唑替尼的贡献大约是在16个月左右,后续治疗的贡献达到了70多个月。


3.阿来替尼(安圣莎)

阿来替尼,别名艾乐替尼,阿雷替尼,商品名安圣莎。阿来替尼是肺癌靶向药,适用于ALK(间变性淋巴瘤激酶)突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。一项阿来替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的临床试验显示,在无进展生存期方面,阿来替尼疗效超过克唑替尼2倍:25.7个月VS 10.4个月。

3.1 阿来替尼价格

在国内阿来替尼还没有进入国内医保,是由瑞士罗氏制药生产的,原研药是一盒150mg*240粒,价格49980元,在中国暂无仿制药的出现,孟加拉的仿制药规格是150mg*56粒一盒,价格是4500元左右,所以买仿制药是不错的选择,一个月消费18000元左右。

安圣莎阿来替尼价格

3.2 阿来替尼赠药申请

中国癌症基金会安圣莎患者援助项目自2018年10月启动,详情如下:

安圣莎阿来替尼患者援助项目

3.3 阿来替尼服用方法

口服,每日两次,一次4粒(600mg),每日总剂量为8粒(1200mg),整粒

温水吞服,不要打开胶囊溶解服用。

3.4 阿来替尼副作用及处理方法

3.4.1 视觉障碍

阿来替尼可能导致闪光、重影、光线明适应障碍等。对患者的生活影响不是很严重,大部分患者没有因此而减量或停药。出现视觉障碍患者要注意避光,避免眼疲劳。

3.4.2 消化系统副作用

阿来替尼对消化系统的影响主要是恶心、腹泻、呕吐及便秘等。恶心、呕吐及腹泻一般是早期,但随着时间推移症状会改善,可以食物和药物一起吃,如果出现严重的症状可以吃一些对症的止吐药、腹泻药等。

3.4.3 肌肉酸痛和肿胀

可以用手拍打四肢,如果能进行按摩效果会更好。如果肌肉酸痛可以做适当的运动,如跑步等,肌肉在热环境的刺激下,毛细血管扩张,会加大血液循环,减轻酸痛。

3.4.4 疲劳

最常见的副作用为疲劳,作为患者在服用完药之后要好好的进行休息

3.4.5 便秘

会产生便秘,培养良好的排便习惯和合理的饮食,必要的时候服用一些排便药物。

3.5 阿来替尼起效时间停药时间及生存期

根据患者的情况,服药一至两个月之后开始起效,阿来替尼的无进展生存期最高达到34.8个月,而克唑替尼组只有10.9个月,惯序用药一线克唑替尼+二线阿来替尼治疗ALK阳性突变患者的无进展生存期为20月左右,而阿来替尼(艾乐替尼)作为一线用药的无进展生存期为34.8个月。


4.布吉替尼(Alunbrig)

布吉替尼(AP26113),别名布格替尼、布吉他滨,一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。由是日本武田制药公司自主研发,商品名为Alunbrig,目前在中国还没上市。

4.1 布吉替尼价格

原研药30mg*30片的价格是38000元左右,90mg*30片的价格是115200元左右,而孟加拉仿制药的价格90mg*30片的价格在3500元左右,90mg*60片的价格在7000元左右。服用的话一个月差不多花费7000元左右。

AlunbrigBrigatinib布吉替尼全球价格2019年4月采集

4.2 布吉替尼医保和赠药申请

由于目前在中国还没上市,所以没有列入医保,中国患者也申请不到赠药。

4.3 布吉替尼服用方法

口服,每日一次,从每次90mg起始剂量开始服用,连续服用7日.

若无严重副作用或不耐受,7日后剂量调整为每日180mg,每日一次。

4.4 布吉替尼副作用及处理方法

4.4.1 肠道毒性

已报告胰酶升高(脂肪酶和淀粉酶),包括3级或4级升高。180mg /天的服用量会导致较高的发病率(与90mg /天相比)。在治疗期间监测淀粉酶/脂肪酶。可能需要治疗中断或减少剂量。布吉替尼治疗也观察到恶心,呕吐,腹泻,便秘和腹痛。

4.4.2 眼部毒性

2级或3级视力障碍,中断Brigatinib治疗直至改善至1级或基线,然后在下次较低剂量时恢复。4级视觉干扰:永久停止服用布吉替尼。

4.4.3 脂肪酶/淀粉酶升高

3级(> 2倍ULN):中断brigatinib直至改善至≤1级(≤1.5倍ULN)或基线,然后恢复前一剂量。

4级(> 5倍ULN)或复发3级毒性:中断brigatinib治疗直至改善至≤1级(≤1.5倍ULN)或基线,然后在下一个较低剂量恢复。

4.4.4 高血糖

3级或4级(葡萄糖≥250mg/ dL或13.9 mmol / L):如果通过最佳的医疗管理无法实现足够的高血糖控制,则中断布吉替尼治疗。一旦实现高血糖控制,考虑将剂量减少至下一个较低剂量或永久停止。

4.4.5 肌酸磷酸激酶(CPK)升高

3级(CPK> ULN的5倍):中断布利他替治疗直至改善至≤1级(≤2.5倍ULN)或基线,然后恢复前一剂量。

4级(CPK> 10倍ULN)或复发3级毒性:中断布利他替治疗直至改善至≤1级(≤2.5倍ULN)或基线,然后在下一个较低剂量恢复。

4.5.布吉替尼起效时间停药时间及生存期

连续服用一个月之后开始见效每天服用90mg中位无进展生存期是9.2个月,每天服用180mg中位无进展生存期为12.9个月。


5.劳拉替尼(LORBRENA)

劳拉替尼,商品名LORBRENA,是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代ALK抑制剂。2018年底在美国上市。有研究显示,在使用劳拉替尼之前没有接受过克唑替尼治疗的患者,比之前使用克唑替尼的患者获得了超过2倍的客观缓解率

5.1 劳拉替尼价格

由美国辉瑞制药生产的劳拉替尼原研药,25mg*30片的价格是37000元左右,100mg*30片的价格是111000元左右,暂无仿制药的出现,一个月的消费大约在110000元左右。

LORBRENA-Lorlatinib劳拉替尼全球价格2019年4月采样

5 .2 劳拉替尼赠药及医保

截止到现在还未在劳拉替尼中国上市,所以没有列入医保,中国患者暂时也申请不到赠药。

5.3 劳拉替尼服用方法

每天口服100毫克,饭前饭后皆可服用,直至疾病进展或不可接受的毒性。整片吞服。不要咀嚼,压碎或分裂药片。如果片剂破裂,破裂或不完整,请勿摄取。

5.4 劳拉替尼副作用及处理方法

5.4.1 体重增加,肌肉,关节或背部疼痛,腹泻。注意好饮食合理和休息适当。

5.3.2 会产生便秘,培养良好的排便习惯和合理的饮食,必要的时候服用一些排便药物。

5.3.3 会造成患者恶心呕吐。为降低这些症状出现的严重程度,病人在平时的日常生活中要保持良好的饮食习惯,注意饮食的卫生,多进食有营养的食物。

5.4.4 疲劳头疼。患者在服用药物之后要注意适当的休息,不要长时间工作。

5.5.5 呼吸困难,呼吸急促。遇到这些问题要及时向医生反应并且先停下药物的服用,听听医生的建议。

5.5 起效时间、停药时间及生存期

服用劳拉替尼一般一个月左右就会起效,有的两三个星期就会起效,根据患者自身的身体条件来决定的。有效果一直服用到耐药和严重并发症的时候停止。总生存期研究的表现为中位无进展生存期为21个月。

这几年,ALK靶点的药物密集上市,完美的实现了从第一代(克唑替尼)到第三代(劳拉替尼)的过渡,肺癌ALK阳性患者已经从“很不幸”过渡为“最幸运”的癌症患者。肿瘤成为慢性病或许会先从肺癌Alk阳性患者开始。

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