胃癌（GC）是世界上最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的第三大原因，尤其是在东亚。在早期胃癌中，根治性手术是最推荐的治疗选择。对于不可切除或转移性晚期胃癌（AGC），首先选择化疗治疗。
一、胃癌已批准的治疗方案
1、胃癌化疗
通常使用如5-氟尿嘧啶（5-FU），铂剂，伊立替康，紫杉烷和蒽环霉素等药物。
- 一线治疗推荐，是5-FU和铂类化疗的组合（可联用多西紫杉醇）。
- 二线治疗或治疗后，已知多西紫杉醇，伊立替康和紫杉醇与最佳支持治疗（BSC）相比可改善预后。
2、胃癌靶向治疗
胃癌靶向治疗领域在不断发展，一些靶向生物分子的疗法可延长AGC患者的OS。
2.1 曲妥珠单抗 Trastuzumab，是人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体，曲妥珠单抗被确立为HER2阳性胃癌患者中不可切除的胃癌的标准疗法。
2.2 雷莫芦单抗 ramucirumab，抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的抗体也被证明是有效的二线治疗。
3、胃癌免疫疗法
癌症免疫疗法可以逆转与抑制免疫检查点途径相关的肿瘤免疫逃逸。针对程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡 – 配体1（PD-L1）检查点的免疫疗法已被确定为重要的科学突破，并已被批准用于治疗多种类型的癌症，包括黑素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）和肾细胞癌。
根据最新的临床试验数据，免疫疗法已开始被批准用于胃癌患者的最后一线治疗。
二、胃癌靶向治疗途径的研究进展
1、抗HER2单克隆抗体
HER2是由染色体17上的ErbB2编码的原癌基因。
曲妥珠单抗是第一种开发和引入用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的HER2靶向药物。曲妥珠单抗诱导抗体依赖性细胞毒性，其导致细胞周期紊乱的下调。
ToGA试验包括随机对照试验，招募组织学证实，不能手术，局部晚期，复发或转移性腺癌的患者，是第一个显示曲妥珠单抗加化疗的随机III期试验。对于OS和DFS，使用曲妥珠单抗加化疗的该试验的结果优于HER2阳性晚期或转移性胃癌的单独化疗。
此外，该试验中高达22.1％的患者为HER2阳性[免疫组织化学（IHC）2 + /荧光原位杂交（FISH）+或IHC3 +]，特别是HER2高表达组的OS为16.0个月。该结果精确地证明了曲妥珠单抗对转移性晚期胃癌的效率。
2、EGFR / HER-2的酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼与表皮生长因子受体（ErbB1）和HER2（ErbB2）的细胞内酪氨酸激酶结构域结合，阻断自身磷酸化和下游信号传导。
在针对HER2阳性胃癌患者的一线治疗的III期试验中，与安慰剂+ CapeOx（LOGiC研究）相比，拉帕替尼与卡培他滨+奥沙利铂（CapeOx）在OS中无显着差异。在拉帕替尼组中，毒性增加，尤其是腹泻。
据报道，拉帕替尼的影响也取决于地区和年龄。尽管拉帕替尼加紫杉醇的效率也已用于III期试验的二线治疗，但未观察到OS和PFS的增加（TyTAN试验）。然而，在中国HER2阳性肿瘤患者已显示出临床益处。
3、抗EGFR单克隆抗体
表皮生长因子（EGF）是一种通过与EGFR结合促进细胞增殖，生长和分化的蛋白质。EGFR是跨膜蛋白，其通过配体的结合而活化，包括转化生长因子α（TGFα）和ErbB。EGFR已被确定为抗癌治疗靶标，并且已开发出许多抑制这些结合的药物，包括西妥昔单抗，帕尼单抗和尼妥珠单抗。
3.1 西妥昔单抗 是一种IgG1单克隆抗体，可抑制配体与EGFR的结合并刺激细胞介导的细胞毒性。西妥昔单抗的除了常规化疗在许多类型的癌症，包括患者的KRAS野生型转移性结直肠癌（CRC）已经被确立为一线化疗方案之一。
在胃癌的III期试验中，西妥昔单抗加入卡培他滨+顺铂并未改善OS和PFS（EXPAND研究）。这些结果在亚组之间基本一致。因此，阴性结果的关键因素尚不清楚。在转移性胃癌中，KRAS突变是西妥昔单抗效率的阴性预测生物标志物。然而，KRAS突变在GC中以低频率出现。因此，该研究未能检测到KRAS突变作为胃癌患者的预测生物标志物。晚期NSCLC的其他试验已经报道EGFR表达水平作为西妥昔单抗治疗患者OS的预测生物标志物。使用西妥昔单抗有效治疗需要搜索分子或患者组的特征。
3.2 帕尼单抗Panitumumab 是一种重组的全人IgG2单克隆抗体，对EGFR具有高度选择性。帕尼单抗联合化疗已成为KRAS野生型转移性结直肠癌的一线和二线治疗。
在食管胃腺癌的III期试验中，在阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨（EOC）中加入帕尼单抗，在中期分析中，分配改良剂量EOC +帕尼单抗的患者的中位OS不如分配EOC的患者，并且不能被推荐用于晚期食管胃腺癌的人群（REAL3研究）。已经讨论了与不良结果相关的一些因素。因此，需要鉴定受益于帕尼单抗的患者亚群或更多细节来验证分子信号传导的机制。
3.3 尼妥珠单抗 是一种作用针对人EGFR并阻断EGF的结合和转化生长因子α与EGFR的重组人源化单克隆免疫球蛋白G1抗体。该机制抑制癌细胞增殖，血管生成和诱导细胞凋亡。
虽然II期试验中，作为二线治疗，尼妥珠单抗加伊立替康与单独给转移性胃癌进行，没有优越性尼妥珠单抗加伊立替康在伊立替康的单独观察伊立替康。然而，尼妥珠单抗加伊立替康显示EGFR高表达亚组患者亚组的潜在改善是基于改善的PFS，OS和反应率。因此，在二线治疗中，一项旨在比较尼妥珠单抗和伊立替康联合治疗对EGFR过表达晚期胃癌或胃食管连接腺癌（GEJA）患者单独使用伊立替康的疗效的III期研究正在进行中（ENRICH研究，NCT01813253） 。
4、抗VEGF单克隆抗体
VEGF是由细胞产生的信号蛋白，其刺激血管的形成并介导肿瘤血管生成。贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF-A来阻断血管生成，VEGF-A刺激许多类型癌症中的血管生成，并且是第一种可用的血管生成抑制剂。
在III期试验中，与卡培他滨 – 顺铂（AVAGAST试验）相比，在AGC的一线治疗中将贝伐单抗加入卡培他滨 – 顺铂并未增加OS 。然而，在化疗中加入贝伐单抗可显着提高PFS和总反应率（ORR）。特别是在欧洲和泛美地区，添加贝伐单抗的临床益处增加最多。已经讨论了搜索生物标志物以检测在该试验中对贝伐单抗治疗有反应的患者组的必要性。
5、抗VEGFR单克隆抗体
雷莫芦单抗Ramucirumab针对VEGFR2，其通过结合VEGFR2作为阻断VEGF / VEGFR2的受体拮抗剂来介导VEGF在血管生成中的大部分下游作用。
在转移性胃癌的III期研究中，与安慰剂相比，雷莫芦单抗单药治疗增加了中位生存时间（MST）[ REGARD研究] 。此外，在在转移性胃癌的另一项III期研究中，与安慰剂和紫杉醇相比，雷莫芦单抗与紫杉醇的组合显着增加OS和PFS [RAINBOW研究]
因此，雷莫芦单抗被确立为不可切除的胃癌的一种标准疗法。
REGARD试验和RAINBOW试验都证明了VEGFR-2在AGC中作为重要治疗靶点的作用。在AVAGAST研究中，贝伐单抗对亚洲患者的效率往往不足。
此外，亚洲更常见的是第二种和更多种治疗方法。
在REGARD试验中，对照组是在BSC中设计的。因此，其他因素可能难以影响结果。在最近进行的III期研究中，将雷莫芦单抗与卡培他滨和顺铂的组合在PFS中与卡培他滨和顺铂进行比较，作为转移性胃癌或GEJA的一线治疗（RAINFALL试验，NCT02314117）。
6、TKIs
6.1 阿帕替尼Apatinib（也称为YN968D1）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可高度选择性地结合并强烈抑制VEGFR2，并降低VEGF介导的内皮细胞迁移，增殖和肿瘤微血管密度。该药物还温和地抑制c-kit和c-SRC酪氨酸激酶。
在一项III期试验中，与BSC相比，阿帕替尼治疗显着改善了至少有两行既往化疗失败的患者的OS和PFS 。因此，阿帕替尼在几种治疗方案中作为转移性胃癌的新型靶向治疗而着眼。
6.2 瑞戈非尼Regorafenib 是一种口服多激酶抑制剂，靶向血管生成（VEGFR1，VEGFR2和TIE2），基质和致癌受体酪氨酸激酶。
在II期试验中，与安慰剂相比，瑞格菲尼regorafenib显着增加PFS，作为转移性胃癌的二线或晚期治疗（INTEGRATE试验）。该试验的初步生物标志物分析表明，对于VEGFA水平高于和低于中位数的患者，瑞格非尼的益处相当。特别是，需要多靶点酪氨酸激酶抑制剂和类似物来定义可能影响临床益处的患者亚组。目前，计划进行第三阶段试验。
7、c-MET信号通路抑制剂
c-MET是肝细胞生长因子（HGF）的跨膜酪氨酸激酶受体。c-MET活化促进细胞生长，侵袭和HGF / c-MET活化，这种活化发生在几种类型的癌症中，包括胃癌。此外，HGF / c-MET途径与肿瘤形成和转移有关。
7.1 利妥木单抗rilotumumab 是一种完全人IgG2单克隆抗体，其作用于抗HGF，阻断HGF与其受体的结合并抑制HGF / c-MET介导的反应。
III期研究（RILOMET-1）比较阿霉素+顺铂+卡培他滨（ECX）与或不与利妥木单抗rilotumumab（AMG102)的未治疗患者，根据染色免疫组织化学，c-MET阳性和HER2阴性的不可切除/晚期GC或GEJA。该研究由于死亡率不平衡而过早结束，并且在rilotumumab组中OS，PFS，ORR更差。
同时，另一项III期研究（RILOMET-2）将卡培他滨和顺铂（XP）与或不与利妥木单抗rilotumumab进行比较，原因相同。考虑到这些结果，提到了癌症侵袭的影响。为了阐明这些结果的原因，需要对c-MET和GC之间的关联进行临床和生物学分析。
7.2 阿那妥单抗Onartuzumab 是一种单价抗体，其作用于c-MET并与c-MET的细胞外结构域结合，从而阻止配体HGF。
一项III期试验比较了mFOLFOX6与或不与onartuzumab在MET阳性和HER2阴性胃食管腺癌（GEC）中的比较（METGastric试验）。然而，向一线mFOLFOX6添加onartuzumab并未显着改善OS，PFS或ORR的临床益处。确定最有可能从onartuzumab获得临床益处的患者群体的预测性生物标志物需要进一步调查。
8、mTOR靶向治疗
已知mTOR是雷帕霉素的哺乳动物靶标并且由人中的mTOR基因编码。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ Akt和mTOR在30％-60％胃癌中激活PI3K / Akt / mTOR通路调节异常与化疗耐药相关。
依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，是几种癌症的标准疗法。虽然II期试验中的依维莫司在临床上被证明是非常有益的，但在III期试验中，与BSC（GRANITE-1）相比，依维莫司在一线或二线化疗后没有显着改善AGC的OS 。讨论这些结果的原因部分归因于在停止药物研究后开始抗肿瘤治疗的安慰剂组的百分比略高。在依维莫司治疗中，还需要研究预测性生物标志物以确定其更有效的用途。
9、抗Claudin 18.2单克隆抗体
Claudin-18剪接变体2（CLDN18.2）属于紧密连接蛋白家族。
Claudin 18.2在几种癌症中表达，包括GC。Claudiximab（IMAB362）是嵌合单克隆抗CLDN18.2抗体，其激活抗体和组分依赖性细胞毒性。在FAST研究中，在晚期或复发GC或GEJA（NCT01630083）患者中评估了克劳迪昔单抗与一线化疗的组合。Claudiximab(IMAB362)联合EOX（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）作为第一线已在本研究中显示PFS和OS的临床益处。因此，预计将来会从III期试验中确定证据。
10、抗基质金属蛋白酶-9抗体
基质金属蛋白酶（MMPs）是一种基质素，是一类属于锌金属蛋白酶家族的酶。MMP-9是一种促进血管生成，肿瘤增殖和转移的细胞外酶。
GS-5745是一种抑制MMP-9的单克隆抗体，已与其他化学疗法联合使用。Andecaliximab（GS-5745）目前正在GC的III期试验中进行检测，mFOLFOX作为第1行（NCT02545504）。
三、胃癌的免疫疗法
癌症免疫疗法是在人类自身中使用免疫系统来治疗癌症。通常，已经开发了主动免疫疗法，过继免疫疗法或抗体疗法作为抗癌疗法。主动免疫疗法被用于试图刺激宿主对疾病的免疫应答，例如癌症疫苗，树突细胞（DC）疗法或细胞因子疗法，被批准用于某些癌症类型。抗体在适应性免疫应答中起关键作用。过继免疫疗法和抗体疗法使用抗肿瘤反应，单克隆抗体，淋巴细胞和细胞因子。然而，这些疗法的临床效果是有限的，并且对于癌症治疗的每个证据水平存在差异。
免疫疗法被认为是治疗癌症的最先进疗法之一。本节将描述免疫检查点抑制剂，基于肽的抑制剂和GC中的其他免疫疗法。
GC：胃癌; OS：总体生存; PFS：无进展生存期; ORR：总体回复率; XP：卡培他滨和顺铂; FP：5-氟尿嘧啶和顺铂
GC患者免疫治疗的II期和III期临床试验
| 目标 | 审判/ 登记号码/ 作者 |
养生 | 相 | 线 | 结果/主要端点 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PD-1 | ONO-4538-12 | 仅安慰剂Nivolumab | 3 | 3日或之后 | n = 493 | 中位数操作系统 （月） 4.14 5.32 |
HR = 0.63 95％ CI：0.50-0.78 P <0.0001 |
中位数PFS （月） 1.45 1.61 |
HR = 0.60 95％ CI：0.49-0.75 P <0.0001 |
| 主旨-059 | 单用Pembrolizumab（既往治疗的患者） 单用Pembrolizumab（既往未治疗的患者） Pembrolizumab + 5-FU +顺铂或卡培他滨 |
2 | 1 | 正在进行（不良事件，ORR） | |||||
| 主旨-061 | 紫杉醇 Pembrolizumab |
3 | 第2 | 正在进行（PFS，OS） | |||||
| 主旨-062 | Pembrolizumab单用 Pembrolizumab +顺铂+ 5-FU或卡培他滨 安慰剂+顺铂+ 5-FU 或卡培他滨 |
3 | 1 | 正在进行（PFS，OS） | |||||
| PD-1 CTLA-4 |
CheckMate649 | 5-FU +奥沙利铂 Nivolumab + 5-FU + oxaliplation Nivolumab + ipilimumab |
3 | 1 | 正在进行（OS） | ||||
| PD-L1 | JAVELIN Gastric 100 |
对奥沙利铂+氟嘧啶 Avelumab的反应或稳定后的BSC |
3 | 一线后维修 | 正在进行（PFS，OS） | ||||
| JAVELIN Gastric 300 |
BSC 紫杉醇或ilinotecan + BSC Avelutinib + BSC |
3 | 第3 | 正在进行（OS） | |||||
| PD-L1 CTLA-4 |
NCT02340975 | Durvalumab Tremelimumab Durvalumab + tremelimumab |
图1b / 2 | 第2 | 正在进行中（不良事件，ORR，PFS） | ||||
| PD-L1 IDO1 |
ECHO-203 | Durvalmab Epacadostat + durvalmab |
1/2 | 第2 | 正在进行（不良事件，ORR） | ||||
| PD-1 LAG-3 |
NCT01968109 | Relatlimab Relatlimab + nivolumab |
1 / 2A | 持续 | 正在进行（不良事件，PFS） | ||||
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