6款治疗白血病/淋巴瘤的BTK抑制剂

本文作者: 2年前 (2022-01-27)

BTK抑制剂:是治疗血液类疾病(血癌)白血病/淋巴瘤的靶向药类别。 Bruton酪氨酸激酶(BTK)是在B细胞 […]

BTK抑制剂:是治疗血液类疾病(血癌)白血病/淋巴瘤的靶向药类别。

  • Bruton酪氨酸激酶(BTK)是在B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和血小板中表达的酪氨酸激酶Tec家族的组员之一,可调节对先天性和适应性免疫应答至关重要的多种免疫细胞功能。

1、伊布替尼(Ibrutinib)

亿珂(伊布替尼)Imbruvica(ibrutinib)又译为依鲁替尼,是全球第1个上市的BTK抑制剂,由美国强生公司(Janssen)和 Pharmacyclics 合作开发,于 2013 年 11 月获得 FDA 批准上市。截止目前,伊布替尼已在 80 多个国家或地区获批,已在六个疾病领域获得FDA的11个批准,先后获批适应症包括:

  • 套细胞淋巴瘤(MCL)
  • 复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
  • 伴del(17p)的CLL/SLL
  • 华氏巨球蛋白血症(WM)
  • 边缘区淋巴瘤(MZL)
  • 慢性移植物抗宿主病(cGVHD)

2、阿可替尼(Acalabrutinib)

Calquence(Acalabrutinib)阿可替尼(阿卡替尼/阿卡拉布替尼/ACP-196)是阿斯利康开发具有选择性的不可逆BTK抑制剂,在人全血 CD69 B 细胞激活试验中,IC50和  EC50分别为 3 nM  和 8 nM,很大程度上改善了第一代 BTK 抑制剂的选择性问题。

阿卡替尼(Acalabrutinib)有更好的特异性,较少脱靶去抑制其他激酶如EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等,高特异性可解决药毒性的问题;不依赖C481为结合位点来解决耐药性的问题。

2017 年11月1日,FDA 首次批准 Acalabrutinib 用于MCL,先后获批适应症包括:

  • 治疗套细胞淋巴瘤(MCL)
  • 治疗慢性淋巴性白血病(CLL)
  • 治疗小细胞淋巴瘤(SLL)

3、泽布替尼(Zanubrutinib)

百悦泽(泽布替尼)Brukinsa(Zanubrutinib)BGB-3111,由中国药企百济神州开发的不可逆的BTK抑制剂,对BTK具有高度选择性,而对其他TEC和EGFR家族激酶的选择性较弱。

  • 既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者
  • 既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。
  • 华氏巨球蛋白血症(WM)

4、Velexbru(Tirabrutinib)

由日本小野制药研发的Velexbru(Tirabrutinib),是全球第4款布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,也是第1款被批准用于治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的BTK抑制剂。

5、宜诺凯(奥布替尼)

2020年12月25日,诺诚健华公司的奥布替尼片(orelabrutinib)获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗:

  • 既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者
  • 既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者

6、Jaypirca(pirtobrutinib)

是一款非共价(可逆转)、具高度选择性的BTK抑制剂,既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK。现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用,然而共价结合易产生耐药突变。C481S突变是第一代不可逆BTK抑制剂已知的耐药机制。Pirtobrutinib可以在先前使用共价BTK抑制剂(包含伊布替尼, 泽布替尼、acalabrutinib)治疗的MCL患者中重建BTK抑制,并延长靶向BTK途径的益处。

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